1、第 5 章 内分泌代谢疾病用药5.1 糖尿病及其药物治疗 .75.1.1 胰岛素类 .75.1.2 口服降糖药 .115.1.2.1 促胰岛素分泌药 .125.2.1.2 非磺酰脲类促胰岛素分泌药 .155.2.2 非促胰岛素分泌药 .165.2.2.1 双胍类药 .165.2.2.2 -葡萄糖苷酶抑制药 .175.2.2.3 胰岛素增敏药 .195.2 甲状腺疾病及其药物治疗 .205.2.1 甲状腺功能亢进症及其治疗药物 .205.2.2 甲状腺功能减退症及其治疗药物 .235.3 垂体疾病及其用药 .255.3.1 肢端肥大症及其药物治疗 .255.3.2 高催乳素血症及其药物治疗 .2
2、65.3.3 尿崩症及其药物治疗 .285.3.4 垂体前叶功能减退症及其药物治疗 .305.4 肾上腺疾病及其药物治疗以及肾上腺皮质激素类药物 .305.4.1 嗜铬细胞瘤及其药物治疗 .305.4.1.1 受体拮抗药 .305.4.1.2 受体拮抗药 .325.4.1.3 钙通道阻滞药 .335.4.1.4 血管紧张素转换酶抑制药 .335.4.1.5 血管扩张药 .335.4.2 原发性醛固酮增多症及其治疗药物 .335.4.3 库欣综合征及其药物治疗 .345.4.4 肾上腺皮质激素类药物 .355.4.4.1 肾上腺皮质激素的概述 .355.4.4.2 糖皮质激素的应用原则 .365
3、.5 甲状旁腺疾病、骨质疏松症及其药物治疗 .485.5.1 甲状旁腺功能亢进症及其药物治疗 .485.5.2 甲状旁腺功能减退症及其治疗药物 .505.5.2.1 钙制剂 .505.5.2.2 维生素 D 类 .525.5.3 骨质疏松症及其治疗药物 .53本章包括下列常见疾病的药物治疗方案1. 糖尿病2. 甲状腺功能亢进症3. 甲状腺功能减退症4. 垂体肢端肥大症5. 垂体泌乳素瘤6. 尿崩症7. 垂体前叶功能低减8. 嗜铬细胞瘤9. 原发性醛固酮增多症10.库欣综合征11.甲状旁腺功能亢进症12.甲状旁腺功能减退症13.骨质疏松症5.1 糖尿病及其药物治疗糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组
4、异质性代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷所引起，以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。临床表现典型时，患者往往已出现空腹高血糖症；而临床表现不显著时，则于葡萄糖耐量受损后被确诊；故依据空腹血糖浓度或随机血糖浓度和/或葡萄糖耐量试验可进行诊断。大部分糖尿患者可按照病因、发病机制分为 1 型和 2 型糖尿病。1 型糖尿病的主要病因是由于自身免疫对胰岛 细胞破坏后造成胰岛素分泌的绝对缺乏，故 1 型糖尿病患者需要胰岛素治疗来维持生命。2 型糖尿病的发生是由于胰岛素分泌减少或是外周胰岛素抵抗，可表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素
5、抵抗。糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，是冠心病的等危症，控制 1 型和 2 型糖尿病患者的血糖至最佳水平可以减少糖尿病血管并发症的发生风险。糖尿病治疗的目的在于减轻症状并将长期并发症的发生风险降到最低，故糖尿病必须严格控制，可用糖基化血红蛋白(HbA1c)作为 23 个月内血糖控制的指标。患者可通过控制饮食、减轻体重、加强运动、口服降糖药和/或应用胰岛素控制血糖，治疗过程中要注意避免发生低血糖，特别是患糖尿病并接受胰岛素治疗的司机应警惕严重低血糖的发生并应采取防治措施，如在车内准备糖或食物，并应确保能找到可替换的司机。糖尿病血糖控制不好时会出现急性并发症如糖尿病酮症酸中毒(diabetic
6、ketoacidosis， DKA)和高渗性高血糖状态(hyperosmolar hyperglycemic state， HHS);慢性并发症包括大血管和微血管病变，大血管病变如动脉粥样硬化、冠心病、高血压、脑血管疾病、周围血管疾病、糖尿病足等；微血管病变如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等。5.1.1 胰岛素类胰岛素(Insulin)根据其来源和化学结构可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素类似物(Insulin Similitude)是利用重组 DNA 技术，通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的、可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质，它们具有与普通胰岛素不同的结
7、构、理化性质和药动学特征，目前已经用于临床的有门冬胰岛素和赖脯胰岛素两种超短效胰岛素类似物，甘精胰岛素和地特胰岛素两种长效胰岛素类似物。它们在减少低血糖发生的危险性方面要优于动物胰岛素和人胰岛素。胰岛素根据其作用时间特点可分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(包括长效胰岛素类似物)和预混胰岛素。超短效胰岛素类似物:有门冬胰岛素和赖脯胰岛素，它们具有达到峰值更快， 餐后血糖水平更低以及低血糖发生率低的优点。短效胰岛素制剂:有胰岛素，其中人胰岛素较动物胰岛素起效快、作用时间长。中效胰岛素制剂:有低精蛋白锌胰岛素，其起效较短效者为慢，但产生低血糖的危险较短效制剂小，同时血液中始终保持
8、一定浓度的胰岛素，对胰岛素基础分泌量低的患者控制血糖波动比较有利。长效胰岛素制剂:有精蛋白锌胰岛素，起效较中效者更慢，但持久，使用中可减少注射次数，但由于是混悬液剂型，可能造成吸收和药效的不稳定。超长效胰岛素制剂类似物:有甘精胰岛素，具有长效、平稳的特点，更适合用于基础胰岛素替代治疗。预混胰岛素制剂:是指含有长效和短效胰岛素制剂的混合物，可同时具有短效和长效胰岛素制剂的作用，特点是使用方便，可减少注射时混合可能造成的剂量不准确及避免相对较复杂的操作；缺点是由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到。根据给药装置可分为普通的胰岛素注射液和胰岛素笔芯。胰岛素笔芯的优点是可进
9、行更加精确的剂量调整，携带方便，同时减轻注射时的疼痛感，但相对费用较高，尤其是特充式胰岛素。贮藏条件的差异：未开瓶使用的胰岛素应在 210下冷藏保存。已开瓶使用的胰岛素注射液可在室温(最高 25)保存最长 46 周，使用中的胰岛素笔芯不要放在冰箱里，室温最长保存4 周。冷冻后的胰岛素不可使用。胰岛素 Insulin【适应证】 主要用于 1 型、2 型糖尿病：重度消瘦营养不良者；轻、中度经饮食和口服降血糖药治疗无效者；合并严重代谢紊乱(如酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸酸中毒)、重度感染、消耗性疾病(如肺结核、肝硬化)和进行性视网膜、肾、神经等病变以及急性心肌梗死、脑血管意外者；合并妊娠、分娩及大手
10、术者。也可用于纠正细胞内缺钾。【注意事项】(1)短效胰岛素皮下吸收峰型较超短效胰岛素宽，和人正常生理分泌模式有一定差异；短效胰岛素的缺点是餐前 30 分钟用药不易把握，进餐时间提前容易导致血糖控制不佳，进餐时间延后容易发生低血糖，血糖波动较大。(2)注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应，故须经常更换注射部位。(3)只有可溶性人胰岛素可以静脉给药。为了防止血糖突然下降，来不及呼救而失去知觉，应给每一患者随身记有病情及用胰岛素情况的卡片，以便不失时机及时抢救处理。(4)低血糖、肝硬化、溶血性黄疸、胰腺炎、肾炎等患者忌用。(5)未开瓶使用胰岛素应在 210条件下冷藏保存。已开始使用
11、的胰岛素注射液可在室温(最高 25)保存最长 46 周，冷冻后的胰岛素不可使用。【禁忌证】对本品过敏者、低血糖症者。【不良反应】发生低血糖时可静脉注射 50%葡萄糖注射液，必要时再静脉滴注 5%葡萄糖液。少数患者对人胰岛素制剂发生过敏反应，偶见过敏性休克。【用法和用量】使用方法及剂量应个体化。动物胰岛素皮下注射： 0.51 小时起效，24 小时达峰， 作用维持 68 小时；人胰岛素皮下注射，0.5 小时内起效，13h 达峰，作用持续时间大约 8 小时。人胰岛素较动物胰岛素起效快，作用时间长。不同部位皮下注射的吸收差别很大。静脉注射后 1030 分钟起效，1030 分钟达高峰，持续 0.51 小
12、时，在血液循环中半衰期为510 分钟。糖尿病及内分泌专家建议：1 型糖尿病患者通常应采用一日多次的胰岛素注射方案或持续皮下胰岛素输注方案；选择用基础胰岛素控制夜间和吸收后空腹状态下的血糖，而进餐前则予以餐前胰岛素注射来模拟细胞的快速胰岛素分泌模式，全天胰岛素总量(TDI)=体重(kg)0.5U，其中基础胰岛素总量为 40%，餐时胰岛素总量为 60%，早餐前的胰岛素剂量往往要大于中餐及晚餐前的胰岛素剂量。2 型糖尿病患者可使用口服降糖药联合胰岛素治疗方案或与单独使用，类似 1型糖尿病患者使用的胰岛素治疗方案进行治疗，但应根据病情和病程进行调整。【制剂与规格】胰岛素注射剂：10ml：400U。胰岛
13、素注射笔芯：3ml：300U。常规重组人胰岛素注射液：10ml：400U。30/70 混合重组人胰岛素注射液：(1)10ml：1000U；(2)3ml：300U。50/50 混合重组人胰岛素注射液：(1)3ml：300U。低精蛋白锌胰岛素 Isophane Insulin(NPH)【适应证】属中效胰岛素，一般与短效胰岛素配合使用，提供胰岛素的日基础用量。【注意事项】 【禁忌证】 【不良反应】 见普通胰岛素【用法和用量】中效胰岛素最常用于皮下胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制空腹血糖。一日 1 次早餐前给药，或者一日 2 次给药。皮下注射平均 1.5 小时起效，412 小时达峰，作用维持 18
14、24 小时。【制剂与规格】低精蛋白锌胰岛素注射剂：10ml：400U。低精蛋白锌胰岛素注射液笔芯：3ml： 300U。低精蛋白锌重组人胰岛素注射液笔芯：10ml：1000U。精蛋白锌注射液(30)：(1)：3ml：300U；(2)：10ml：400U。精蛋白锌胰岛素 Protamine Zinc Insulin【适应证】 属长效胰岛素，一般也和短效胰岛素配合使用。【注意事项】(1)长效胰岛素的特点是可减少注射次数，但由于长效制剂多是混悬液剂型，可能造成吸收和药效的不稳定。(2)注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应，故须经常更换注射部位。(3)只有可溶性人胰岛素可以静脉给药。为
15、了防止血糖突然下降，来不及呼救而失去知觉，应给每一患者随身记有病情及用胰岛素情况的卡片，以便不失时机及时抢救处理。(4)未开瓶使用胰岛素应在 210条件下冷藏保存。已开始使用的胰岛素注射液可在室温(最高 25)保存最长 46 周，冷冻后的胰岛素不可使用。【禁忌证】低血糖、肝硬化、溶血性黄疸、胰腺炎、肾炎等患者。【不良反应】 见胰岛素【用法和用量】皮下注射后 34 小时起效，1220 小时达峰，作用维持 2436 小时。一日早餐前半小时皮下注射 1 次，剂量根据病情而定，一日用量一般为 1020U.【制剂与规格】精蛋白锌胰岛素注射剂：10ml：400U。精蛋白重组人胰岛素混合注射剂(50/50)
16、：3ml：300U。精蛋白重组人胰岛素注射剂：3ml：300U。门冬胰岛素 Insulin Aspart【适应证】见胰岛素。【禁忌证】低血糖、肝硬化、溶血性黄疸、胰腺炎、肾炎等患者。【不良反应】 见胰岛素。【注意事项】(1)如在注射后不进食或者进食时间延后将导致低血糖的发生，而且发生时间比普通胰岛素早。(2)注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应，故须经常更换注射部位。(3)只有可溶性人胰岛素可以静脉给药。为了防止血糖突然下降，来不及呼救而失去知觉，应给每一患者随身记有病情及用胰岛素情况的卡片，以便不失时机及时抢救处理。(5)未开瓶使用胰岛素应在 210条件下冷藏保存。已开始使
17、用的胰岛素注射液可在室温(最高 25)保存最长 46 周，冷冻后的胰岛素不可使用。【用法和用量】皮下注射：于三餐前皮下注射 1 次，并根据血糖情况调整剂量，可与中效胰岛素合用控制晚间或晨起高血糖。皮下注射 1020 分钟起效，最大作用时间为注射后 13 小时，降糖作用持续 35 小时。一般须紧邻餐前注射，用药 10 分钟内须进食含碳水化合物的食物。【制剂与规格】门冬胰岛素注射液：3ml：300U赖脯胰岛素 Insulin Lispro【用法和用量】同门冬胰岛素。1520 分钟起效，3060 分钟达峰值，降糖作用持续 45 分钟。【制剂与规格】重组赖脯胰岛素注射液：3ml：300U(其他见胰岛素
18、)甘精胰岛素 Insulin Glargine【用法和用量】一日傍晚注射 1 次，满足糖尿病患者的基础胰岛素需要量。皮下注射起效时间为1.5 小时，较中效胰岛素慢，有效作用时间达 22 小时左右，几乎没有峰值出现，作用平稳。【制剂与规格】重组甘精胰岛素注射液：3ml：300U。(其他见胰岛素)5.1.2 口服降糖药口服降糖药多用于治疗 2 型糖尿病，2 型糖尿病主要基于 2 个异常病理生理学的改变：胰岛素分泌受损和外周性胰岛素抵抗。根据作用机制，口服降糖药的分类如下：一、促胰岛素分泌药(一)磺酰脲类促胰岛素分泌药：如格列苯脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪和格列美脲。(二)非磺酰脲类促胰岛素分泌
19、药：如瑞格列奈、那格列奈。二、非促胰岛素分泌药(一)双胍类药：如二甲双胍，可减少糖元生成和增加葡萄糖的外周利用而降低血糖。(二)-葡萄糖苷酶抑制药：如阿卡波糖、伏格列波糖，它们通过抑制 -葡萄糖苷酶的活性而减少淀粉的消化和吸收而降低血糖。(三)胰岛素增敏药：如罗格列酮和吡格列酮，它们可以改善外周性胰岛素抵抗而降低血糖。可单独使用，也可与二甲双胍或磺酰脲类药合用。5.1.2.1 促胰岛素分泌药格列本脲 Glibenclamide【适应证】用于轻、中度 2 型糖尿病。【注意事项】 (1)体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进症、老年人慎用。(2)用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、
20、肾功能，并进行眼科检查等。(3)乙醇本身具有致低血糖作用，可延缓本品的代谢。与乙醇合用，可引起腹痛、恶心、头痛、呕吐、面部潮红。且更易发生低血糖反应，用药期间应忌酒。【禁忌证】(1)1 型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷、酮症酸中毒者。(2)严重的肾或肝功能不全者。(3)妊娠及哺乳期妇女。(4)对本品及其他磺酰脲类、磺胺类或赋形剂过敏者。【不良反应】常见腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛或胃肠不适；少见皮疹、严重黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少(表现为咽痛、发热、感染)、血小板减少症(表现为出血、紫癜)等。【用法和用量】 口服：一般患者开始一次 2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各一次。轻症者一次1.2
21、5mg，一日 3 次，三餐前服。用药 7 日后剂量递增(一周增加 2.5mg)。一般用量为一日510mg，最大用量一日不超过 15mg。【制剂与规格】格列本脲片：2.5mg。 格列喹酮 Gliquidone【适应证】用于 2 型糖尿病。【注意事项】(1)糖尿病合并肾病者，当肾功能轻度异常时尚可使用，但严重肾功能不全时，则应改用胰岛素治疗。(2)治疗中若出现不适，如低血糖、发热、皮疹、恶心等应从速就医，一旦发生皮肤过敏反应应停用本品。【禁忌证】(1)1 型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷或昏迷前期、糖尿病合并酮症酸中毒、晚期尿毒症者。(2)对本品及磺胺药过敏者。(3)妊娠及哺乳期妇女。【不良反应】有极少
22、数报道皮肤过敏、胃肠道反应、轻度低血糖反应及血液系统改变。【用法和用量】 口服：应在餐前 30 分钟服用。一般日剂量为 15120mg，酌情调整，通常日剂量为 30mg 以内者可于早餐前一次服用；更大剂量应分 3 次，分别于餐前服用；最大日剂量不得超过 180mg。【制剂与规格】格列喹酮片：30mg。 格列吡嗪 Glipizide【适应证】 用于经饮食控制及体育锻炼 23 个月疗效不满意的轻、中度 2 型糖尿病，但此类患者的胰岛 细胞尚有一定的分泌功能且无急性并发症，不合并妊娠、无严重的慢性并发症。【注意事项】(1)患者用药时应遵医嘱，注意饮食、剂量和用药时间。(2)治疗中注意早期出现的低血糖
23、症状，应及时采取措施，静脉滴注葡萄糖。(3)必须在进餐前即刻或进餐中服用；治疗时不定时进餐或不进餐会引起低血糖。(4)肝肾功能不全者会影响本品的排泄，增加低血糖反应发生的危险，应慎用。(5)虚弱或营养不良者应慎用。(6)65 岁以上老年人达稳态时间较年轻人约延长 12 日。(7)控释片需整片吞服，不能嚼碎分开和碾碎。(8)对严重胃肠道狭窄的患者(病理性或医源性)应慎用。(9)速释片对体质虚弱、高热、恶心、呕吐、有肾上腺皮质功能减退或垂体前叶功能减退症者慎用；(10)避免饮酒，以免引起戒断反应。【禁忌证】(1)1 型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷或昏迷前期、糖尿病合并酮症酸中毒、晚期尿毒症者。(2)严
24、重烧伤、感染、外伤和大手术、肝肾功能不全者、白细胞减少者。 (3)对本品及磺胺药过敏者。(4)妊娠及哺乳期妇女。【不良反应】 控释片的不良反应发生率：十分常见：虚弱、头痛、头晕、紧张、震颤、腹泻、胃肠胀气；常见：疼痛、失眠、感觉异常、焦虑、抑郁、感觉迟钝、恶心、消化不良、便秘和呕吐、低血糖、关节痛、腿痉挛和肌痛、晕厥、出汗和瘙痒、鼻炎、视物模糊、多尿；偶见：寒战、肌张力增高、思维混乱、眩晕、嗜睡、步态异常和性欲降低、厌食和微量便血、口渴和水肿、心律失常、偏头痛、面部潮红和高血压、皮疹和荨麻疹、咽炎和呼吸困难、眼痛、结膜炎和视网膜出血、排尿困难。其他：可引起白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、溶
25、血性贫血、再障和全血细胞减少，极个别有低钠血症和抗利尿激素异常分泌，偶见谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、血尿素氮、血肌酐轻至中度升高。【用法和用量】 口服：治疗剂量因人而异，根据血糖监测调整剂量。(1)控释片：常用起始剂量为一日 5mg，与早餐同服；对降糖药敏感者可由更低剂量起始；使用本品 3 个月后测定糖化血红蛋白，若血糖未能满意控制可加大剂量；多数患者 1 日服 10mg，部分患者需 15mg，最大日剂量 20mg。(2)速释片：一般推荐剂量为一日 2.5mg20mg，早餐前 30 分钟服用；初始剂量一日2.5mg5mg，逐渐调整至合适剂量；1 日剂量超过 15mg 时，应分成 23
26、次，餐前服用。老年、体弱或营养不良者、肝肾功能损害者的起始和维持剂量均应采取保守原则，以避免低血糖发生。【制剂与规格】格列吡嗪片剂：(1)2.5mg；(2)5mg。 格列吡嗪控释片：5mg。格列齐特 Gliclazide 【适应证】当单用饮食疗法、运动疗法和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病。【注意事项】肝功能不全或严重肾功能不全者慎用。应用本品应定时进餐，注意防止低血糖发生。【禁忌证】(1)1 型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷或昏迷前期、糖尿病合并酮症酸中毒、晚期尿毒症者。(2)严重烧伤、感染、外伤和大手术、严重肝肾功能不全者、白细胞减少者。 (3)对本品、其他磺酰脲类及磺胺药过
27、敏者。 (4)应用咪康唑治疗者。(5)妊娠及哺乳期妇女。【不良反应】 常见低血糖；少见胃肠道功能障碍如腹痛、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘；罕见皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑、斑丘疹、肝氨基转移酶水平增高、肝炎等；极罕见贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞减少等。暂时性视力障碍(可能因开始治疗时血糖水平变化所致)。【用法和用量】 口服：缓释片(1)首次建议剂量为一日 30mg，于早餐时服用。如血糖水平控制不佳，剂量可逐次增至一日 60mg、90mg 或 120mg，一次增量间隔至少 4 周(如治疗 2 周后血糖仍无下降时除外)，最大日剂量为 120mg。(2)65 岁以上患者开始治疗时一日 1 次，一次 15mg(1/2片)。(3)高危患者，如严重或代偿较差的内分泌疾病(垂体前叶功能不足、甲状腺功能减退、肾
