1、推荐国家自然科学奖项目公示项目名称 具有重要生物活性的复杂天然产物的全合成推荐单位 深圳市科技创新委员会推荐单位意见：推荐意见：复杂结构天然产物全合成是实现复杂结构天然产物由药物先导化合物过渡到创新药物的关键环节，是有机化学学科发展整体实力和综合水平的表征，是引领有机合成学科、反映国际竞争力的具体体现。北京大学深圳研究生院研究团队以国家新药研发为导向，坚持“基础科学和应用科学相结合”的研究理念，在复杂结构天然产物全合成及其相关的有机金属催化反应和创新药物研究等领域进行了深入系统的研究，并取得了富有开拓性的成果。研究团队以我国科学家从传统药物中发现的具有新颖分子骨架和重要生理活性的复杂结构天然产
2、物为研究对象，结合当前有机化学学科的热点和前沿，开创了一系列颇具特色的新策略和新方法学，进而成功建立了高效、环保、高选择性、结构多样性导向的不对称合成新路线。该研究团队近年来完成了 10 多个结构复杂且具有重要生物活性的天然产物分子的首次全合成，代表性分子包括 Schindilactone A， Maoecrystal V隶属于国家973 项目“复杂天然产物的首次全合成”（项目号 2010CB833201）和 Caribenol A隶属于国家863 项目“海洋药物候选物的结构改造与化学全合成”（项目号 2013AA092903）。研究成果在国际上形成重要影响，提升了我国合成化学的国际地位，为研
3、发具有自主知识产权的药物和促进中药现代化的发展做出了重要贡献。研究成果在国际上形成广泛的影响了，提升了我国合成化学的国际地位，为研发具有自主知识产权的药物和促进中药现代化的发展做出了重要贡献。截至 2012 年底，研究成果共发表 SCI 收录论文 108 篇，其中在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Prod. Rep.等具有重要影响力的期刊上发表 101 篇。所有论文平均影响因子高达 6.24，八篇代表性论文被 SCI 他引 403 次、二十篇核心论文被 SCI 他引 938 次。第一完成人曾获“中国礼来科学贡献奖”（2005）、“药明康
4、德生命化学研究一等奖”（2010）、“维善天然产物合成化学奖”（2013）、“深圳市自然科学一等奖”（第一完成人，2013）、“广东省自然科学一等奖”（第一完成人，2014）和“云南省自然科学特等奖”（第二完成人，2014）。综上所述，推荐该项目为国家自然科学奖 二 等奖。项目简介：复杂结构天然产物全合成是实现天然产物由药物先导化合物过渡到创新药物的关键环节。美国等西方国家近年来规定天然产物分子结构本身不能申请专利，只有全合成改进的结构才能申请相应的新药专利。因此，全合成已成为新药研究必不可缺的手段。本团队以新药研发为导向，以我国科学家从传统药物中发现的分子骨架新颖和具有重要生理活性的复杂天然
5、产物为合成对象，发展了高效高选择性的有机合成化学的新方法和新反应，开拓了高效、环保、高选择性、结构多样性导向的不对称合成新路线。实现了 10 多个复杂天然产物的首次全合成，其中包括具有重要生物活性的Schindilactone A，Maoecrystal V，Caribenol A 和 Antrocin 的首次全合成。该工作不仅促进了有机合成方法学和策略的进步与发展，而且为研究它们的生物学构效关系提供合成方法。概括如下：1. 三萜类天然产物 Schindilactone A 的首次全合成：Schindilactone A 是从五味子中分离出的结构新颖，具有高氧化度和高度重排的降三萜类化合物。该
6、分子含有 8个环系,12 个手性中心，六个季碳中心和 10 个氧原子。该类天然产物具有抗抗癌和抗艾滋病活性。北大团队建立了以烯烃复分解反应构建该分子中八元环系的高效合成新方法，开发了硫脲-钴催化和硫脲-钯催化的羰基环化新反应。历时七年半，以29 步化学反应首先实现了 Schindilactone A 的首次全合成，这也是该类天然产物家族的首例全合成。在此基础上，通过建立的集约式合成策略，实现了该家族中其它四个具有不同母核结构分子的全合成；2. 二萜类天然产物 Maoecrystal V 和 Caribenol A 的首次全合成：Maoecrystal V 是从蔬花毛萼香茶采中分离出的具有显著地
7、和选择性地抑制人体子宫癌细胞活性的二萜类化合物。该分子具有五个环系，以及四个连续手性中心，其中三个是季碳中心，被视为“当代有机合成化学领域极具挑战性的天然产物之一”。 北大团队开创性地利用 Wessely 氧化去芳构化反应和分子内的 Diels-Alder 反应一步构建了高张力2.2.2环系，进而通过铑-催化的 O-H 插入反应攻克了 C-O 环醚键的构建难题，以 16 步反应率先完成了该分子的全合成。 海洋天然产物 Caribenol A 对结核杆菌 (H37Rv) 具有很强的抑制作用，是迄今为止为数不多的可以抑制结核杆菌的天然产物。该分子含有结构独特的 5-7-6 环系。团队以分子内 Di
8、els-Alder 反应为核心策略，首次发现双活化亲双烯体中的炔酮单元是实现该类 Diels-Alder 反应的关键。并以此为基础，以 12 步反应率先实现了 Caribenol A 的不对称全合成。3. 倍半萜类天然产物 Antrocin 的首次全合成：Antrocin 是从台湾牛樟芝中分离出的具有特异性诱导肝癌细胞凋亡的倍半萜。北大团队以双炔羧酸为底物，研发出“金催化的串联环化反应，实现了一步构建 Antrocin 核心骨架的合成法，进而完成了Antrocin 的首次全合成。目前已成功合成了 20 克光学纯的 Antrocin 用于临床前研究。4. 基于手性硫脲的钯-催化和钴-催化的羰基化
9、反应的研究：首次发现“钯” 催化的Pauson-Khand 反应，为该类反应提供新的研究方向。建立了“硫脲-钯”催化和“硫脲-钴”催化的 Pauson-Khand 反应的新体系，突破了原有反应体系中条件苛刻、收率低和底物适应性差等制约因素，拓宽了该反应的应用范围。该类反应已被许多中外化学家运用到复杂天然产物的合成中。图一：本项目完成的代表性天然产物分子客观评价：1. 著名有机合成化学家 K. C. Nicolaou 教授在英国Chem. Soc. Rev.上引用和评述了北大团队关于 Schindilactone A 的首次全合成的论文，文章中将Schindilactone A 的合成列为 20
10、00 年以来全合成领域的重要工作之一（代表性引文 1，Nicolaou et al. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 5185；附件十：2-1）。2. 中国科学院上海有机化学研究所的李昂研究员在J. Am. Chem. Soc.上发表的文章中引用和评述了北大团队关于 Schindilactone A 的首次全合成的论文（代表性引文 2，Li et al. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16477；附件十：2-2） 。3. 英国剑桥大学的 Anderson 教授在Angew. Chem. Int. Ed.上发表的文章中引用和评述了北大团队 Schi
11、ndilactone A 的首次全合成的（代表性引文 3，Anderson et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 12618；附件十：2-3） 。4.自然杂志Nature以“合成 Maoecrystal V”为题重点推荐关于 Maoecrystal V 的全合成工作（代表性引文 4： Nature 2010, 468, 871；附件十：2-4） 。5.爱尔兰科克大学有机化学家 Mahuire 教授在Chem. Rev.上发表综述引用和评述了北大团队的 Maoecrystal V 首次全合成工作（代表性引文 5：Makervey et al. Chem.
12、Rev. 2015, 115, 9981；附件十：2-5） 。我们从 2000 年以来世界上的优秀全合成工作中，挑选了其中的卓越工作进行综述，并将这些非凡而引人注目的成果、及完成这些成果的完成人展示于图 46 至图 50 中。多位著名化学家经过六年的巨大努力，复杂分子Maoecrystal V 终于在实验室成功合成。北京大学的杨震和他的同事以简洁的 16 步化学反应高效合成了这个备受关注、并具有强的抗癌活性的分子。 通过改变实验室的合成条件，化学家们将能够合成和测试结构密切相关的分子，而这些分子可能成为比 Maoecrystal V 本身更好的抗癌药物。这些引人入胜的结构代表了巨大的合成挑战，
13、杨和他的同事们首先实现了 schindilactone A 的全合成。从 2004 年开始，经过七年的不懈努力，杨和其同事完成了首个五味子三萜类天然产物的全合成。文章作者们报道了针对schindilactone A 消旋体所发展的非对映选择性的合成路径和策略。从 年开始，经过七年的不懈努力，杨和其同事完成了首个五味子三萜类天然产物的全合成。文章作者们报道了针对消旋体所发展的非对映选择性的合成路径和策略。杨震教授及其合作者对 schindilactone A 的全合成是一项开创性的工作，据我们所知，这是五味子家族 100 多种三萜类天然产物中仅有的一例全合成。6.Nature Chem.上以“征
14、服 Caribenol A”为题评述了 北大团队关于 Caribenol A的全合成工作（代表性引文 6： Nat.Chem. 2010, 2, 902；附件十：2-6） 。7. 法国马赛大学 Pellissier 教授在Chem. Rev.上发表的名为立体化学受控的多米诺反应的综述性文章中对金催化的串联反应工作进行了评述（代表性引文 7：Pellissier et al. Chem. Rev. 2013, 113, 442；附件十：2-7） 。8. 美国纽约大学的 Fairlamb 教授在Chem. Rev.上发表的文章北大团队发展的钯催化的 Pauson-Khand 反应作出肯定的评价（代
15、表性引文 8：Fairlamb et al. Chem. Rev. 2010, 110, 824-889；附件十：2-8） 。9. 保加利亚科学学院的 Kurteva 教授在Chem. Rev.上评述了北大团队发展的钯催化的 Pauson-Khand 反应（Kurteva et al. Chem. Rev. 2009, 109, 6809） 。（杨小组）报道了在温和条件下氯化钯-四甲基硫脲催化的分子内 Pauson-Khand 反应可能经历 Pd(IV)中间态。为了阐述该反应的机理， （他们）进行了更详尽的密度泛函理论计算和实验研究。（杨小组）最近发现，与硫脲配体配位的氯化钯也可以催化分子内
16、Pauson-Khand 环加成反应 225-227。不同的反应促进剂被广泛应用（在 Pauson-Khand 反应中） ，例如，硫脲试剂 232,233 李、杨及其同事在最近完成的 Maocrystal V 的全合成中精妙地展现了将分子内反应应用于高度复杂体系中。该分子具有一个高张力的五环碳骨架，包含六个手性中心，其中三个是连续的季碳中心。Caribenol A 的结构极不寻常，对结核杆菌有很强的抑制活性。北京大学杨震及其同事发展了一条汇聚式合成路线来合成 caribenol A，杨及其同事能从三个小片段开始迅速构建该反应的前体最终，杨及其同事发现，在反应中加入大位阻的苯酚能促使 Diels
17、- Alder反应以高产率发生。除了羟基化需要条件筛选，全合成通过后续 6 步反应相对顺利地完成全合成。另外，李及其合作者以涉及分子内、分子间亲核试剂 112的金催化的 1，7-二炔 241 的多米诺反应为基础，完成 Drimane 型倍半萜的全合成。代表性论文专著目录：序号论文专著名称/刊名/作者影响因子年卷页码（xx 年 xx卷 xx 页）发表时间年 月 日SCI他引次数他引总次数知识产权是否归国内所有1Diastereoselective Total Synthesis of (+/-)-Schindilactone A / Angew. Chem. Int. Ed. / Q Xiao,
18、 WW Ren, ZX Chen, TW Sun, Y Li, QD Ye, JX Gong, FK Meng, L You, YF Liu, MZ Zhao, LM Xu, ZH Shan, Y Shi, YF Tang, JH Chen, Z Yang 11.2612011, 50(32), 7373-73772011/8/1 26 是2Total Synthesis of (+/-) Maoecrystal V / J. Am. Chem. Soc. / JX Gong, G Lin, WB Sun, CC Li, Z Yang12.1132010, 132(47), 16745-167
19、462010/12/1 57 是3Asymmetric Total Synthesis of Caribenol A / J. Am. Chem. Soc. / LZ Liu, JC Han, GZ Yue, CC Li, Z Yang12.1132010, 132(39), 13608-136092010/10/6 15 是4Total Syntheses of Drimane-Type Sesquiterpenoids Enabled by a Gold-Catalyzed Tandem Reaction / J. Am. Chem. Soc. / H Shi,LC Fang, CH Ta
20、n, LL Shi, WB Zhang, CC Li, TP Luo, Z Yang12.1132011, 133(38), 14944-149472011/9/28 29 是5Total Synthesis of (+/-)-Pentalenolactone A Methyl Ester / Angew. Chem. Int. Ed. / Q Liu, GZ Yue, N Wu, G Lin, YZ Li, JM Quan, CC Li, GX Wang, Z Yang11.2612012, 51(48), 12072-120762012/12/26 3 是6 Tetramethyl thi
21、ourea / 6.364 2005, 7(4), 2005/2/17 46 是Co2(CO)8-catalyzed Pauson-Khand reactionunder balloon pressure of CO / Org. Lett. / YF Tang, LJ Deng, YD Zhang, GB Dong, JH Chen, Z Yang593-5957Thioureas as ligands in the Pd-catalyzed intramolecular Pauson-Khand reaction / Org. Lett. / YF Tang, LJ Deng, YD Zh
22、ang, GB Dong, JH Chen, Z Yang6.364 2005, 7(8), 1657-1659 2005/4/4 31 是8Copper-Free Sonogashira Coupling Reaction with PdCl2 in Water under Aerobic Conditions / J. Org. Chem. / B Liang, MJ Dai, JH Chen, Z Yang4.7212005, 70(1), 391-3932004/11/24 196 是9Pd-Catalyzed Copper-Free Carbonylative Sonogashira
23、 Reaction of Aryl Iodides with Alkynes for the Synthesis of Alkynyl Ketones and Flavones by Using Water as a Solvent / J. Org. Chem. / B Liang, MW Huang, ZJ You, ZC Xiong, K Lu, R, Fathi, JH Chen, Z Yang4.7212005, 70(4), 6097-61002005/6/17 113 是10Synthesis of a novel C-2-symmetric thiourea and its a
24、pplication in the Pd-catalyzed cross-coupling reactions with arenediazonium salts under aerobic conditions / Org. Lett. / MJ Dai, B Liang, CH Wang, JH Chen, Z Yang6.364 2004, 6(2), 221-224 2003/12/23 110 是11Synthesis of Novel Palladacycles and Their Application in Heck and Suzuki Reactions under Aer
25、obic Conditions / Org. Lett. / ZC Xiong, ND Wang, 6.3642004, 6(19), 3337-33402004/8/25 87 是MJ Dai, A Li, JH Chen, Z Yang12Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck Reactions / Org.Lett. / Z Xiang, TP Luo, K Lu, JY Cui, XM Shi, R Fathi, JH Chen, Z Yang6.3642004, 6(18), 3155-31582004/8/4
26、76 是13Total Synthesis of Wedelolactone / J. Org. Chem. / CC Li, ZX Xie, YD Zhang, JH Chen, Z Yang4.7212003, 68(22), 8500-85042003/9/30 45 是14Total synthesis of crisamicin A / Org. Lett. / ZT Li, YX Gao, YF Tang, MJ Dai, GX Wang, ZG Wang, Z Yang6.3642008, 10(14), 3017-30202008/7/7 28 是15Formal Total
27、Synthesis of N-Methylmaysenine / Org. Lett. / L Wang, JX Gong, LJ Deng, Z Xiang, ZX Chen, YF Wang, JH Chen, Z Yang6.3642009, 11(8), 1809-18122009/4/9 17 是16Asymmetric Total Synthesis and Structural Elucidation of NFAT-68 / Org. Lett. / L Wang, YM Xi, SL Yang,R Zhu, YF Liang, JH Chen, ZYang6.3642011,
28、 13(1), 74-772010/12/1 12 是17Formal Synthesis of Cortistatins / J. Org. Chem. / LC Fang, Y Chen, J Huang, LZ Liu, JM Quan, CC Li, Z Yang4.4502011, 76(8), 2479-24872011/3/10 13 是18A Concise Approach for the Total Synthesis of Pseudolaric Acid A / Org. Lett. / T Xu, Li, CC Li, Z Yang6.3642011, 13(10),
29、 2630-26332011/5/20 13 是19Total Synthesis of ()-Decinine via an Oxidative Biaryl Coupling with Defined Axial Chirality / Org. Lett. / SH Shan, J Liu, LM XU, YF Tang, JH Chen, Z Yang6.3642012, 14(14), 3712-37152012/6/29 7 是20Enantioselective and Collective Syntheses of Xanthanolides Involving a Contr
30、ollable Dyotropic Rearrangement of cis-Lactones / Angew. Chem. Int. Ed. / WW Ren, YC Bian, ZY Zhang, H Shang, PT Zhang, YJ Chen, Z Yang, TP Luo, YF Tang,11.2612012, 51(28), 6984-69882012/7/9 14 是合 计 938主要完成人情况：姓 名 杨震 性别 男 排 名 第一 国 籍 中国出生年月 1959 年 8 月 出 生 地 辽宁沈阳 民 族 汉身份证号 210103195908092117 归国人员 是 归国
31、时间 2001 年技术职称 教授 最高学历 博士研究生 最高学位 博士毕业学校 香港中文大学 毕业时间 1992 年 8 月 所学专业 有机化学电子邮箱 办公电话 0755-26032971 移动电话 13661246973通讯地址深圳南山区大学城北京大学深圳研究生院 F 栋 205室邮政编码 518055工作单位 北京大学深圳研究生院 行政职务北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院 院长二级单位 化学生物学与生物技术学院 党 派 中国共产党所 在 地 深圳完成单位 北京大学深圳研究生院单位性质 高等院校参加本项目的起止时间 2003 年 1 月 1 日 至 2012 年 12 月 26 日对本项目主要学术贡献：项目负责人，提出本项目具有重要生理活性的复杂活性天然产物全合成的关键学术思想，负责组织、指导研究和论文撰写，对发现点 1-4 均做出了创造性贡献，为代表性论文1、2、3、4、5、6、7、8 的通讯作者。在该项研究中的工作量占本人工作量的 100%。曾获国家科技奖励情况：无
