取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究.DOC

1、3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究朱一倩、 陈红燕、 张涛、陈秀琴、姜凤超*华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030摘 要: 目的 设计合成大环内酯类化合物, 初步评价其体外抗菌活性。 方法 以分别红霉素和阿奇霉素为起始原料,经水解、酯化等步骤得到了 22 个目标化合物； 采用两倍稀释法, 检测目标化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和流感杆菌的抑制和杀灭作用。结果 所有化合物均未见文献报道, 其结构经 UV、IR、 13C-NMR 确证。体外试验表明: 化合物-1、-2、-3 有较好的抗菌活性。 关键词:药物化学；化学合成；大环内酯；抗菌活性大环内酯类抗生素随着临床应

2、用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，使其应用受到一定限制 1。大环内酯中的 15 元氮杂内酯对酸稳定，抗菌谱较宽，药代动力学性质优良，而且有感染部位靶向性。研究发现氮杂内酯 C-3 位克拉定糖是诱导细菌耐药性的关键基团且并非抗菌活性必需，本文将 15 元氮杂内酯 3 位的克拉定糖用不同取代芳香酰基替换，以期望得到较好抗菌活性同时改善耐药性的化合物，同时探讨不同取代基的电子效应和空间效应对抗菌活性的影响。本文以红霉素 A 为原料，合成了 22 个目标化合物，合成线路图见图 1。OHO OHNOOH OHNHOOHOHNOHNHOOHOHNACDCMAPH2OCl AC2OOHNHOOOHNACC

3、H3OR OHNHOOOHNROHNHOOOHNOH1I23 4红 霉 素AC2OONHOOHOHN6ACDCMAPONHOOHOHN5 CH3OONHOOOHNACR ONHOOOHNRONHOOOHNOHHCl2O阿 齐 霉 素I-1-1 R=I-10-10 R= I-9-9 R=I-8-8 R= ClHCOCHO2NCO CHCH3COH3COOI-6-6 R=I-1-1 R= I-5-5 R=I-4-4 R= I-3-3 R=I-2-2 R=I-7-7 R= ClO2NO CO2NO ClOOCCH3 NCONCO CONHCOH3CHCOFig 1 The synthesis roa

4、d of target compounds I、一、实验部分1.1 合成实验UV 用 Shimadza 紫外分光光度仪 UV-260 测定；红外光谱用 Spectrum One 傅立叶红外光谱仪测定, KBr 压片。核磁共振氢谱用 Parian Mercury VX -300 型核磁共振仪测定，TMS为内标。质谱用 LCQDECA XPplus 型质谱仪测定。熔点用 X-5 型显微熔点测定仪测定, 温度未经校正。 1.1.1 中间物合成 9-脱氧-9a- 氮杂 -9a-同型红霉素 A (1) 9-脱氧-9a- 氮杂-9a-同型红霉素 A (1)的合成，参考文献方法 2以红霉素为原料合成。白色固

5、体，总收率 50.1.6%，mp 125128(文献值:113116 )。3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(2)的合成 将 9-脱氧-9a-氮杂-9a- 同型红霉素A (1) (10.0g， 13.61mmol)溶于 70ml 的盐酸水溶液(1molL -1)中，室温搅拌下反应 5 小时。在冰浴冷却下，向反应液中滴加 2molL-1NaOH 调 pH 值到 9，有大量白色固体析出，加入CH2Cl2 萃取(30ml3)，合并有机相，有机相用 0.1molL-1NaOH 和 H2O 分别洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除 CH2Cl2 溶剂，真空干燥，得白色固体 (2) 6.

6、6g，产率 84.1%，mp 117120。 2-O-乙酰基-3-羟基-9- 脱氧-9a-氮杂- 9a-同型红霉素 A(3)的合成 将 3-羟基-9- 脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素 A (2) (7.8 g, 13.74mmol)溶于 50 mlCH2Cl2 中，搅拌条件下滴加 2.6ml 乙酸酐和 1.5ml 三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应 10 小时。反应完成后加入饱和 NaHCO3 溶液(50ml3)洗涤有机相，最后有机相用 50mlH2O 洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除 CH2Cl2 溶剂，真空干燥，得淡黄色固体(3) 7.1g，产率 83.5%，mp 120123。 3

7、-羟基-阿齐霉素 A(4)的合成 将阿奇霉素 (10.0g, 13.61mmol)溶于 70ml 的盐酸水溶液(1molL-1)中，室温搅拌下反应 5 小时。后处理同 2，得白色固体(4) 7.8g，产率 97.0%，mp 112117。 2-O-乙酰基-3-羟基阿齐霉素 A(5)的合成 将 3-羟基阿齐霉素 A (4) (14.2g, 24.0mmol)溶于 100mlCH2Cl2 中，搅拌条件下滴加 5.6ml 乙酸酐和 3.2ml 三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应 10 小时。后处理同 3，得淡黄色固体(5) 12.5g，产率 82.3%，mp117120 。 1.1.2 目标产物的合成 以

8、 3-O- (2-氯-5-硝基)苯甲酰基 -9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-1)的合成为例 将2-O-乙酰基-3- 羟基-9- 脱氧-9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A (3) (1.9g, 3.23mmol)和 2-氯-5- 硝基苯甲酸(2.0g, 9.70mmol)溶于 30mlCH2Cl2 中，在 0冰浴条件下加入 DCC(2.0g, 9.70mmol )和 DMAP(0.4g, 3.23 mmol)，在室温条件下搅拌反应 4 天。 反应完成后， 将反应液抽滤，滤液加入 40mlH2O 用 2molL-1NaOH 调 pH 值到 89，分液，有机相分别用 40ml 饱

9、和 NaCl溶液和 40mlH2O 洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除 CH2Cl2 溶剂，真空干燥，得橘红色固体。将该固体溶于 30ml 甲醇，加热搅拌回流 4 小时，反应完成后减压蒸除甲醇，得粗品。粗产品用硅胶柱色谱纯化(三氯甲烷- 环己烷-三乙胺，V:V:V=0.3:1:0.2)，得淡黄色固体(I -1) 1.2g，产率 48.9%，mp 103106。 UV max/nm：214,260。IR /cm-1 ：3329( OH)，2929( asCH2)，2852( sCH3)，1747( C=O)，1605( C=C)，1533( asNO2)，1388( sNO2)，1225( C-

10、O)。化合物 I 和的合成均类似于 I-1 的合成，其中 I 是以 2-O-乙酰基-3-羟基-9- 脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素 A (3)为起始物与相应的酸反应得到。而化合物是由 2-O-乙酰基-3- 羟基阿齐霉素 A(5)与相应的酸反应得到。 3-O-(4-硝基)苯甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-2) 淡黄色固体产率34.1%， mp 128131。UV max/nm：214,260。IR /cm-1 (Picture 63)：3328( OH)，2931(asCH2)，2853 (sCH3)，1736( C=O)，1606( C=C)，1530( asN

11、O2)，1379( sNO2)，1228( C-O)，807( 环 )。3-O-(2-氯)苯甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-3), 白色固体，产率47.6%， mp 9599。UV max/nm：214,260。IR /cm-1 (Picture 65)：3329( OH)，2926(asCH2)，2852 (sCH3)，1739( C=O)，1603( C=C)，1224( C-O)，807( 环 )。3-O-(4-氧乙酰基)苯甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-4) 白色固体，产率29.3%， mp 7578. UV max/nm：208

12、。IR /cm -1：3327( OH)，2930( asCH2)，2851( sCH3)，1577( C=C)，1244( C-O)。3-O-(2-N-乙酰基)苯甲酰基- 9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-5)：白色固体，产率39.9%， mp 106108。UV max/nm：220，260。IR /cm-1：3328( OH)，2929( asCH2)，2859(sCH3)，1604 ( C=C)，1225( C-O)，808( 环 )。3-O-(4-吡啶基)甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9- 同型红霉素 A(I-6) 白色固体，产率47.6%， mp 100104。

13、UV max/nm：210，260。IR /cm-1 ：3328( OH)，3034( OH)，2930(asCH2)，2851 (sCH3)， 1607( C=C)，1225( C-O)，808( 环 )。3-O-(3-吡啶基)甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-7)：白色固体，产率45.4%， mp 103107。UV max/nm：216，258。IR /cm-1 ：3327( OH)，3031( OH)，2994(asCH3)，2928 (asCH2)，2852 (sCH3)，1603( C=C)，1224( C-O)，807( 环 )。3-O-(3-苯基)丙稀

14、酰基-9-脱氧-9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A (I-8)：白色固体，产率43.8%， mp 134138。UV max/nm：212，276。IR /cm-1 ：3445( OH)，3328( OH)，2983(asCH3)，2931 (asCH2)，2852 (sCH3)，1723( C=O)，1627( C=C)，1577( C=C)，1173( C-O)。3-O-(2-氯苯基)丙稀酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-9)：白色固体，产率50.1%， mp 9598。UV max/nm：216，260。IR /cm-1 ：3327( OH)，3037( OH)，

15、2925(asCH2)，2852 (sCH3)，1751( C=O)，1603( C=C)，1224( C-O)， 807( 环 )。3-O-(3-硝基苯基)丙稀酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-10)：淡黄色固体，产率 49.4%，mp 130134。UV max/nm：218，260。IR /cm-1 ：3430( OH)，3261( OH)，3023( OH)，2924 (asCH2)，2855( sCH3)，1718( C=O)，1605( C=C)，1533( asNO2)，1378( sNO2)，1225( C-O)， 808( 环 )。3-O-(3,5-二

16、甲氧基苯基)丙稀酰基 -9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 同型红霉素 A(I-11)：白色固体，产率 44.4%，mp 99104 。UV max/nm：212，260。IR /cm -1 ：3326( OH)，2929( asCH2)，2851(sCH3)，1718( C=O)，1604( C=C)，1225( C-O)，808( 环 )。3-O-(2-氯-5- 硝基)苯甲酰基- 9-脱氧-9a- 氮杂-9a- 甲基-9a-同型红霉素 A (-1) 黄色固体,产率 52.0%，mp 107110。UV max/nm：216， 267。IR /cm-1 ：3452( OH)，2973(asCH3

17、)，2934 (asCH2)，2873 (sCH3)， 1738( C=O)，1610( C=C)，1530( asNO2), 1349(sNO2)，1178( C-O)。 13C-NMR (CDCl3, 300MHz, ) ：175.82(C-1), 43.25(C-2), 74.15(C-3),42.14(C-4), 87.51(C-5), 75.44(C-6), 36.69(C-7), 28.19(C-8), 69.44(C-9), 62.44(C-10), 70.92(C-11), 73.14(C-12), 78.23(C-13), 16.00(2-Me), 7.68(4-Me), 2

18、6.53(6-Me), 11.41(8-Me), 36.96(9a-NCH3), 21.43(10-Me), 16.16(12-Me), 21.06(13-CH2), 9.25(13-Me), 103.51(C-1), 70.05(C-2), 65.99(C-3), 26.39(C-4), 68.78(C-5), 20.78(5-Me), 40.11(3-NMe2), 162.66(C-1), 132.68(phenyl-1C), 141.54(phenyl-2C), 130.62(phenyl-3C), 127.58(phenyl-4C), 146.13(phenyl-5C), 127.00

19、(phenyl-6C)。3-O-(4-硝基)苯甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a- 同型红霉素 A(- 2) 淡黄色固体,产率 54.4%，mp 259260。 UV max/nm：210。IR /cm-1 ：3429( OH)，3343( OH)，2976(asCH3)，2932( asCH2)，2873 (sCH3)，1735( C=O)，1529( asNO2)，1270( C-O)，1173( C-O)，1114( C-O)。 13C-NMR (CDCl3, 300MHz, ) ：176.00(C-1), 43.15(C-2), 74.17(C-3), 41.94(C-

20、4), 86.63(C-5), 75.62(C-6), 36.74(C-7), 28.06(C-8), 69.37(C-9), 62.49(C-10), 71.01(C-11), 73.10(C-12), 78.24(C-13), 16.03(2-Me), 7.72(4-Me), 26.91(6-Me), 11.03(8-Me), 36.96(9a-NCH3), 21.44(10-Me), 16.07(12-Me), 20.79(13-CH2), 9.08(13-Me), 102.76(C-1), 70.16(C-2), 65.78(C-3), 26.49(C-4), 68.90(C-5),

21、21.02(5-Me), 40.07(3-NMe2), 163.90(C-1), 135.57(phenyl-1C), 131.49(phenyl-2C), 123.53(phenyl-3C), 150.67(phenyl-4C), 123.53(phenyl-5C), 131.49(phenyl-6C)。4.3.18 3-O-(2-氯)苯甲酰基-9- 脱氧-9a-氮杂- 9a-甲基- 9a-同型红霉素 A(-3), 白色固体，产率 50.9%，mp 178181 。UV max/nm：212。IR /cm -1 ：3413( OH)，3311( OH)，2975(asCH3)，2936 (a

22、sCH2)，2881 (sCH3)，1737( C=O)，1595( C=C)，1179( C-O)，1114( C-O)，761( 环 )。 13C-NMR (CDCl3, 300MHz, ) ：176.44(C-1), 43.47(C-2), 74.43(C-3),42.10(C-4), 86.31(C-5), 75.90(C-6), 36.69(C-7), 28.58(C-8), 69.31(C-9), 62.65(C-10), 71.24(C-11), 73.30(C-12), 78.28(C-13), 16.20(2-Me), 7.88(4-Me), 26.66(6-Me), 11.

23、23(8-Me), 36.96(9a-NCH3), 21.65(10-Me), 16.43(12-Me), 21.01(13-CH2), 9.50(13-Me), 102.71(C-1), 70.53(C-2), 65.63(C-3), 26.47(C-4), 68.30(C-5), 21.33(5-Me), 40.33(3-NMe2), 164.33(C-1), 131.86(phenyl-1C), 135.39(phenyl-2C), 129.13(phenyl-3C), 133.35(phenyl-4C), 126.78(phenyl-5C), 133.25(phenyl-6C)。3-O

24、-(4-氧乙酰基)苯甲酰基 -9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a-同型红霉素A(- 4)：白色固体，产率53.5%，mp 198202。UV max/nm：210。IR /cm-1：3503( OH)，3329( OH)，2975(asCH3)，2933 (asCH2)， 2851(sCH3)，1744( C=O)，1577( C=C)，1235( C-O)，1172( C-O)。3-O-(2-N-乙酰基)苯甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a-同型红霉素 A(-5)：白色固体，产率 37.1%，mp 98100。UV max/nm：226，250 ，306。IR /cm

25、-1：3272( OH)，3123( OH)，3015( OH)，2957( asCH3), 1591( C=C)，1692( C=O)，1268( C-O)，1237( C-O)，764( 环 )。3-O-(4-吡啶基)甲酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a- 同型红霉素 A(- 6)：白色固体，产率 44.5%，mp 195200。 UV max/nm：216。IR /cm-1 ：3414( OH)，2975( asCH3)，2935(asCH2)，2874 (sCH3)，1737( C=O)，1567( C=C)，1277( C-O)，1174( C-O)，1118( C-O

26、)，787( 环 )。 13C-NMR (CDCl3, 300MHz, ) ：175.98(C-1), 43.07(C-2),74.19(C-3), 41.88(C-4), 86.36(C-5), 75.55(C-6), 36.27(C-7), 28.16(C-8), 69.47(C-9), 62.51(C-10), 70.98(C-11), 73.12(C-12), 78.21(C-13), 15.91(2-Me), 7.65(4-Me), 26.47(6-Me), 11.00(8-Me), 36.72(9a-NCH3), 21.44(10-Me), 16.01(12-Me), 20.78(

27、13-CH2), 9.03(13-Me), 102.49(C-1), 70.54(C-2), 65.65(C-3), 26.26(C-4), 69.25(C-5), 21.01(5-Me), 40.09(3-NMe2), 164.32(C-1), 150.74(pyridyl-2C), 123.53(pyridyl-3C), 137.40(pyridyl-4C), 123.45(pyridyl-5C), 150.29(pyridyl-6C)。3-O-(3-吡啶基)甲酰基-9- 脱氧 -9a-氮杂-9a-甲基- 9a-同型红霉素 A(-7) ：白色固体，产率 39.5%，mp 9598。UV m

28、ax/nm：210。IR /cm-1 ：3408( OH)，3328( OH)，2932(asCH2)，2853 (sCH3)，1728( C=O)，1576( C=C)，1172( C-O)，1113( C-O)。3-O-(3-苯基)丙稀酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a- 同型红霉素 A(- 8)：白色固体，产率 60.1%，mp 250253 。UV max/nm：212，278。IR /cm -1 ：3311( OH)，2975( asCH3)，2937(asCH2)，2875 (sCH3)，1739( C=O)，1717( C=O)，1638( C=C)，1172( C

29、-O)，771( 环 )。13C-NMR (CDCl3, 300MHz, ) ：176.62(C-1), 43.40(C-2), 73.32(C-3), 40.16(C-4), 86.83(C-5), 78.19(C-6), 42.13(C-7), 28.52(C-8), 69.50(C-9), 62.71(C-10), 71.32(C-11), 74.43(C-12), 78.19(C-13), 16.05(2-Me), 7.88(4-Me), 26.64(6-Me), 11.21(8-Me), 36.96(9a-NCH3), 21.63(10-Me), 16.23(12-Me), 21.0

30、1(13-CH2), 9.30(13-Me), 102.91(C-1), 70.68(C-2), 65.88(C-3), 26.45(C-4), 68.72(C-5), 21.29(5-Me), 40.16(3-NMe2), 166.36(C-1), 118.67(C-2), 145.81(C-3), 134.44(phenyl-1C), 128.31(phenyl-2C), 129.28(phenyl-3C), 130.77(phenyl-4C), 129.28(phenyl-5C), 128.31(phenyl-6C)。3-O-(2-氯苯基)丙稀酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-

31、9a- 同型红霉素 A(- 9)：白色固体，产率 49.2%，mp 178181 。UV max/nm：214，276。IR /cm -1 ：3265( OH)，3063( OH)，2932(asCH2)，2854 (sCH3)，1709( C=O)，1645( C=C)，1594( C=C)，1223( C-O)，766( 环 )。3-O-(3-硝基苯基)丙稀酰基-9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a- 同型红霉素 A (- 10)：黄色固体，产率 28.3%，mp 165168。UV max/nm：260 。IR /cm-1 ：3311( OH)，2975(asCH3)，2937 (

32、asCH2)，2875 (sCH3)，1739( C=O)，1717( C=O)，1638( C=C)，1172( C-O)，771( 环 )。3-O-(3,5-二甲氧基苯基)丙稀酰基 -9-脱氧- 9a-氮杂-9a- 甲基-9a- 同型红霉素 A (- 11)：白色固体，产率 39.6%，mp 161165。UV max/nm：212，283。IR /cm-1 (Picture 82)：3240( OH)，3047( OH)，3004 ( OH)，2931( asCH2)，2854( sCH3)，1716( C=O)，1692( C=O)，1647( C=C)，1610( C=C)，1208

33、( C-O)，1158( C-O)，1065( C-O)，838( 环 )。1.2 体外抗菌活性试验 选择革兰氏阳性菌金葡菌 ATCC25923，肺炎链球菌 ATCC49619，革兰氏阴性菌大肠杆菌 ATCC25922 以及革兰氏阳性 耐药菌株金葡菌 8195（对红霉素耐药） ，肺炎链球菌8220（对红霉素耐药）和革兰氏阴性菌流感杆菌 8227 作为试验菌株，用两倍稀释法对制备的目标化合物 3-取代十五元氮杂内酯衍生物（ I-1 I-11，-1-11 ）进行体外抗菌活性测试。以红霉素 A（EMA）和阿奇霉素（AZM）为对照，检测目标化合物最小抑菌浓度(MIC)。测试结果见表 1。 二、结果与讨

34、论2.1 设计合成的 22 个化合物均未见文献报道，抗菌活性实验结果（表 1）表明，化合物 I-1、-1、-2、-3、-4 对耐药菌肺炎链球菌 8220 的抗菌活性强于阿奇霉素和红霉素 A；化合物-1、- 2、- 3 对革兰氏阴性菌大肠杆菌 ATCC25922 和流感杆菌8227 的抗菌活性强于红霉素 A；化合物- 1 对革兰氏阴性菌流感杆菌 8227 的抗菌活性与阿奇霉素相当。所有目标化合物对金葡菌 ATCC25923、肺炎链球菌 ATCC49619 的活性相对阿奇霉素和红霉素 A 没有明显改善，甚至还弱。 目标化合物与红霉素 A 相比对革兰氏阴性菌的抗菌活性有比较明显的改善，可能与通过扩环

35、后，在 15 元氮杂内酯的母核上引入了一个氮原子，油水分布系数改变有密切联系。Table 1 Antibacterial effects of azalides against pathogensMIC(g/ml)化合物 金葡菌ATCC25923金葡菌8195肺炎链球菌ATCC49619肺炎链球菌8220大肠杆菌ATCC25922流感杆菌8227I -1 32 128 16 8 128 32I -2 64 128 64 64 128 64I -3 128 128 128 64 128 128I -4 64 128 8 128 128 128I -5 128 128 128 64 128 128

36、I -6 128 128 128 128 128 128I -7 128 128 128 128 128 128I -8 128 128 128 128 128 128I -9 128 128 128 128 128 128I -10 128 128 128 128 128 128I -11 128 128 128 128 128 64-1 4 128 2 16 16 8-2 16 128 4 16 32 32-3 32 128 2 16 32 32-4 64 128 64 16 128 128-5 128 128 32 128 128 128-6 32 128 4 64 64 32-7 64

37、 128 4 64 128 128-8 128 128 32 128 128 128-9 128 128 128 128 128 128-10 128 128 16 128 128 128-11 128 128 128 128 128 128AZM 0.5 128 0.5 32 4 8EMA 0.25 128 0.25 64 64 642.2 初步构效关系研究将 C-3 位克拉定糖水解后，进行芳香酰化修饰，对耐药菌的抗菌活性得到改善；同时苯环上有卤素和硝基取代时的活性较强，而有氧乙酰基和甲氧基取代时，抗菌活性最弱，由此推测在 C-3 位用带卤素和吸电子基团的芳香基取代对提高抗菌活性有益。C-3

38、 位用苯丙烯酰基系列取代基进行取代的化合物的抗菌活性都比较低，可能与取代基团过大，刚性结构比较多，影响了整个分子的柔性，导致与细菌核糖体的结合减弱有关。9a-N 甲基衍生物与 9a-N 氢衍生物的抗菌活性比较，发现 9a-N 上有甲基取代的衍生物抗菌活性明显高于氮杂环上没有甲基取代的衍生物，由此推测可能由于 9a-N 上甲基取代后亲脂性增加对提高抗菌活性有益。2.3 药效团模型验证选择从不同中药中提取分离出来的26种有效成分对金葡菌的MIC数据 3，利用计算机辅助药物设计程序catalyst，得到的含有氢键给体、氢键受体、芳香中心和疏水中心等四部分在内的药效团模型，该模型的tatolcast

39、= 108.55, RMS = 0.713364, correl = 0.8754，weight = 1.15832, config = 8.166097; 对该模型进行验证发现其适用性很强，我们利用该模型（图2（左） ）对所设计的几个化合物进行虚拟筛选，具体结果见表2。表2 利用药效团模型对部分合成化合物的抗金葡菌预测活性和实测值化合物 预测值 mg/L 实测值 mg/L Fit 值 作用构象能量 Kcar/molI-1 19.01 32 5.3679 0I-2 11.6 64 5.56593 10.65I-3 23.6 128 5.25153 11.5536I-9 14.1 128 5.4

40、9633 7.90323II-1 5.11 4 5.95 4.866II-2 15.54 16 5.4558 5.5004II-3 24.06 32 5.25756 0II-6 22.3 32 5.26977 15.9385II-7 25.1 64 5.21359 13.599II-9 32.48 64 5.141 12.1044II-11 14.05 128 5.514 6.90688由表2的结果可以看出，利用该药效团模型预测的结果和实测值接近，在同一个浓度范围内，如I-1的预测值19.01m gL-1在16 mgL-1和32 mgL-1之间，部分结果非常接近如II-1和II-2。同时还发现

41、： 从预测结果来看，9-N甲基取代者均比不被取代的（NH）活性低，这与文献分析的结果相同 4。但9-N甲基被氢取代的产物（如I-2、I-3 、I-9相对而言预测值和实测值相差较大，这可能是由于二者结构和电性的的变化不大，实际中可能由于其他因素的影响，如氨基活泼性较强，易于和其它的一些活泼基团反应，易于被氧化等从而使活性改变。 从预测的情况来看，3-位取代苯环上含有拉电子的取代基团（如硝基、卤素等）时，活性较高。 相同条件下，含有双键者（肉桂酸衍生物）活性较低（如II-3和II-9 ） 。化合物II-1 与药效团模型的叠加结果（图2（右） ）表明，化合物的芳香基团正好与芳香中心叠合，而其他药效团

42、分别作用与相关部位。图 2 作用于金葡菌的药效团模型（左）及与化合物II-1叠加的示意图（右）参考文献1. Neu HC. Macrolides: Chemistry, pharmacology and clinical useM. First edition. Paris: Arnette Blackwell, 1993:1-26.2. Kobrehe G, Radobolja G, Tamburasev G, et al. 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroeryth -romycin A and derivatives thereof as well as a proc

43、ess for their preparationP. US 4328224, 1982-05-07.3. 姜凤超等，天然药物抗金黄色葡萄球菌的药效团模型的构建及验证，2006 第六届中国药学会学术年会 ，2006 年 11 月，广州4. Sakya SM, Bertinato P, Pratt B, et al. Azalide 3, 6-ketals antibacterial activity and SAR of aryl and hetero aryl substituted analoguesJ. Bioorg Med Chem. Lett, 2003, 13(7):1373-1375.