1、12010 年 ASCO 会议有关儿童肿瘤诊治摘要中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科一、四肢非转移性骨肉瘤：采用甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星加或不加异环磷酰胺行新辅助化疗比较意大利肉瘤研究组一项随机临床试验（ISG/OS-1）S. Ferrari, G. et al.9506 Oral Abstract Session背景：比较两种包含甲氨蝶呤（MTX） 、顺铂（CDP） 、多柔比星（ADM ） 、异环磷酰胺（IFO）化疗方案对四肢非转移性骨肉瘤的作用，两种方案给药方法不同，但累积剂量相同。 方法：年龄 40 岁患者，随机接受 2 种累积剂量相同（ADM 420mg/m2, MTX 120g/m2,
2、CDP 600 mg/m2, IFO 30g/m2） ，给药持续时间不同（方案 A 44 周，方案 B 34 周）的化疗方案。术前化疗：方案 A，两段化疗， MTX (12g/m2)，CDP (120mg/m2)和 ADM (75mg/m2)；方案 B，2 程 MTX(12g/m2) ，交替使用 CDP (120mg/m2)+ADM (70mg/m2), IFO(6g/m2)+CDP(120mg/m2)和 IFO(6g/m2)+ADM (70mg/m2)三方案化疗。术后化疗：方案 A，良好组织学反应型（GR，肿瘤坏死90%）予 MTX-CDP-ADM序贯化疗；部分缓解者（PR）增加 3 疗程
3、IFO 化疗（10g/ ）方案B，CDP/ADM（12-25 周给药） ，IFO/CDP（17 周给药） ，IFO/ADM（20-30 周给药） ，MTX（15-16-23-24-28-29-33-34 周给药）结果：2001 年 4 月至 2006 年 12 月，共入组患者 246 例，中位年龄 14 岁（439 岁），228 例（93%）接受保肢手术（方案 A 92%，方案 B 96%，p=0.5）。109/243 例（45%）患者获得 GR（方案 A 48%，方案 B 42%， p=0.4）.3 例（1.2%）患者死于治疗相关毒性（方案 A 1 例，方案 B 2 例）。平均接受剂量密度为
4、 0.82（方案 A 0.91，方案 B 0.74，p=0.02）,2398 个疗程可评价。4级粒细胞减少发生率为 30%（方案 A 18%，方案 B 43%，p=0.001）,4 级血小板减少发生率为 21%（方案 A 11%，方案 B 31%，p=0.001）。中位随访 53 个月（1-104 个月），5 年 OS 和 EFS 分别为 74%和 61%。方案 A 5 年 OS 和 EFS 分别为 75% (95% CI 66-83%)和 65% (95% CI 56-74%), 方案 B 5 年 OS 和 EFS 分别为 74% (95%CI 65-82%) 和 56.5% (95%CI
5、47-66%)。结论：在 MTX、CDP 和 ADM 基础上加用异环磷酰胺进行术前化疗未能改善 GR 率但增加了血液学毒性。对所有接受 MTX、CDP 和 ADM 化疗的患者或仅对 MTX、CDP 和 ADM 方案反应较差的患者，加用异环磷酰胺可能获得相似的生存概率。2(蔡月 译 孙晓非 校)二、青少年、年轻成人急性淋巴细胞白血病细胞遗传学和早期治疗反应特征：儿童肿瘤研究组（COG）的一项研究E. A. Raetz, M. et al.9509 Oral Abstract Session, 背景：青少年和年轻成人（AYA）)急性淋巴细胞白血病 （ALL ）的预后较年幼儿童差，问题在于疾病本身或
6、宿主中是否有潜在的生物学差异。方法：对高危（NCI 标准）前驱 B 细胞 ALL，目前 COG 正进行 AALL0232 治疗试验，比较入组的 2 组患者（年龄分别为 1-15 岁和 16-30 岁）在细胞遗传学、临床特征和早期治疗反应的差异。所有患者均需在诱导治疗结束时，在 COG 标准实验室筛选有预后意义的染色体转位和倍体，并用流式细胞学方法检测骨髓微小残留病灶。AALL0232 试验包括标准的四药诱导方案，随机予地塞米松（10mg/d) 14 天或强的松（60mg/d）28 天。由于类固醇随机结果未揭盲，所有分析局限在患者诱导阶段随机接受强的松治疗的情况。结果：有1379 例符合条件/可
7、评价的患者可供分析；其中年龄 1-15 岁患者有 1113 例， 16-30 岁（AYA）患者有 266 例。与儿童相比，青少年、年轻成人 ALL 男性比例较高（69% VS 54%,p = 0.0001)，初始白细胞计数较低 (9 VS 33 x 109/L,p= 0.0001)以及 ETV6-RUNX1 融合基因比例较低(3.7% vs. 14.4%, p=0.0001)。然而,染色体 4、10、17 同时存在三体更常见(16.0% VS 10.2%,p = 0.02)。两组在极高危因素包括 BCR-ABL1 融合基因，MLL 转位或亚二倍体等方面无显著差异。诱导治疗结束后 MRD 阴性（
8、0.01% ）者AYA 组为 59%，儿童组为 74%(p = 0.0001)；在诱导治疗第 15 天时，仅 67%的 AYA患者骨髓可获得 M1 缓解（5%幼稚细胞） ，而儿童组为 80%(p=0.0015) 。结论:青少年、年轻成人急性淋巴细胞白血病与儿童患者具有相似的高危细胞遗传学特征，但对诱导治疗的初始反应较慢，这表明仍有其他生物学特性有待发现。(蔡月 译 孙晓非 校)三、儿童肿瘤中，女性患者较男性更易出现急性毒性？儿童肿瘤组的一项报道K. A. Meeske, L.et al.9515 Oral Abstract Session背景：药物剂量是根据不同性别的体表面积估算的。在儿童急性
9、淋巴细胞白血病，女性患儿的无事件生存常优于男性患儿。然而，长期随访研究显示，在女性癌症存活者3中治疗相关远期副作用较大。本研究的目的在于探讨女性患儿在急性治疗期是否也有更多急性毒性。方法：复习了 CCG 高危 ALL 的研究 CCG-1961 的资料。我们研究了1996 年至 2002 年入组的年龄 1-12 岁的患者，其中女性患者 830 例，男性患者 1224 例。初始 4 个疗程的住院天数、疗程时间、3-4 级毒性（COG 毒性分级量表）和有记录的支持治疗采用线性和 Logistic 回归分析。分析经年龄、种族、治疗方案、分期和体表面积校正。结果：与男性患者相比，女性患者住院时间更长（诱
10、导治疗、巩固治疗、中期维持治疗、后期强化治疗分别延长 1.6、1.3、1.2 和 1.4 天，p 值分别为0.001、0.01、0.001 和 0.001） ；3 级和 4 级毒性更常见：神经系统（相对危险度 OR=1.6，p=0.01） ，胃肠道（OR=1.6，p=0.0001） ，胰腺（OR=1.7 ，p=0.0001）和感染（OR=1.6，p=0.001） ；治疗相关毒性引起治疗延迟超过 1 周的风险显著升高（OR=1.2，p=0.02） ；女性患者须接受更多的静脉用抗菌素（OR=1.2 ，p=0.01 ） ，静脉用抗真菌药（OR=1.7，p=0.0001 ） ，静脉用止痛药（OR=1.
11、3 ，p=0.05 ） ，胃肠外营养（OR=1.9，p=0.0001）和血液制品（OR=1.8，p=0.0001） 。结论：CCG1961 试验中女性患者较男性患者出现更多急性毒性反应。这一现象提示女性儿童肿瘤患者有较高风险出现急性和长期并发症。这一性别特异的结果可能与不同性别在身体构成、内分泌激素和药物代谢的差异相关。需要进一步研究来较好地理解男性和女性儿童肿瘤患者治疗相关毒性的差异。(蔡月 译 孙晓非 校)四、MIBG 评分可作为 IV 期神经母细胞瘤的预后因子： COG 的一项研究G. A. Yanik, M. T， et al.9516 Oral Abstract Session,背景
12、：在过去 20 年，放射性标记的间位腆代苄胍（MIBG）被证实是一种可检测神经母细胞瘤原发灶和转移灶的高度敏感和特异的标志物。近来，提出一种半定量的MIBG 评分方法（Curie 评分） 。研究目的是通过评价该评分与预后的相关性。方法：研究分析了 COG A3973 试验入组的新诊 IV 期神经母细胞瘤患者。分别在诊断时（280例） 、诱导治疗后（274 例） 、移植后（203 例）和结束生物治疗后（99 例）评价 MIBG扫描；诊断时无 MIBG 显影的患者除外。每一时间点的 MIBG 扫描需评价 10 个不同的解剖部位，并由 2 位阅片者采用半定量方法阅片。根据每一部位病灶的范围评分 0-
13、3分，分析绝对评分（每一时间点累积的评分）和相对评分（绝对评分/初始评分）与无4事件生存（EFS）和总生存率（ OS）的相关性。结果：诊断时的中位居里评分为 12 分（范围为 1-30 分） ；且该评分与 EFS 无相关性。反之，诱导治疗后居里评分5 分者较居里评分5 分者的 EFS 更短（3 年 EFS ，8.3 4.6% VS 41.5 3.5%，p=0.0001 ） 。诱导治疗后胸椎或腰椎、胸骨、骨盆和远端肢体出现摄 MIBG 病灶者 3 年 EFS 为15%。诱导治疗后居里评分（0 分和0 分）对 MYCN 扩增阳性肿瘤（3 年 EFS， 45.27.0% vs 15.0 8.0%）的
14、影响大于对 MYCN 无扩增肿瘤者（3 年 EFS， 45.4 5.8% vs 35.9 6.8%） 。移植后患者居里评分0 分者 3 年 EFS 较居里评分为 0 分者 3 年 EFS短。 （28.6 6.5% VS 45.24.6%） 。相对评分更有价值，但与任一时间点绝对评分结果没有不同。结论：MIBG 评分是一个预测诱导治疗后患者是否预后极差的有用工具。诱导治疗后居里评分5 分者 3 年 EFS10%，需考虑改换其他治疗方案。(蔡月 译 孙晓非 校)五、儿童肿瘤存活者中多种继发性肿瘤的研究G. T. Armstrong, W. et al.9519 Oral Abstract Sess
15、ion,研究背景：儿童肿瘤存活者中继发肿瘤（SNs）发生率较高。在第一种继发肿瘤后存活的患儿仍有发生多种继发肿瘤的风险。由于继发肿瘤是远期发病率和死亡率的常见原因，有必要探讨多种继发肿瘤的发生风险及特征。方法：分析1970年至1986年诊断为儿童肿瘤并存活超过五年的14358例患儿（随访者的中位年龄30.9岁，范围为5.6-56.3岁；中位随访时间是18.0年，范围为0-32.6年）。作为竞争风险，在第一种继发肿瘤(SN1)后存活的患者中以死亡为竞争风险，计算非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）以外的第二种继发肿瘤(SN2)或多种继发恶性肿瘤（SMN）的15年累积发生率。风险率（ HR）是通过多元回归
16、模型计算出来的，多元回归模型因素包括诊断时的年龄、第一继发肿瘤的年龄、治疗年代、放射治疗的应用和肿瘤家族史。结果：1383(9.6%)例存活者发生SN1,其中有384例发生SN2。发生SN2的患者中153例（39.8%）又发生了2种继发肿瘤。发生SN1后15年SN2的累积发生率是38.8%(95%CI35.1-42.5)。在初诊为霍奇金淋巴瘤（50.3% ，44.1-56.6）、中枢神经系统恶性肿瘤（44.5%，33.3-55.6%）、骨肉瘤（40.9% ，21.5-60.4%）的患者中SN2累积发生率最高。在发生SN1的患者中，多因素分析显示发生SN1的年龄较大（HR 2.21， p 0.0
17、001）、原发肿瘤接受放疗（HR1.83，p 7天并且因骨髓抑制导致治疗延迟 14天， 3度血栓栓子事件， 3度出血事件， 2度高血压，和 2度蛋白尿。前两程化疗后进行可行性分析。无病进展患者接受12周期化疗（4段）。结果：入组7个患者，其中6个可作完整的可行性评价，1例因为用药失误，在第一个疗程仅接受了原计划的贝伐单抗的85%的剂量。共进行23段治疗，4度血小板抑制（52%）、4度中性粒细胞缺乏（48%）、单纯性发热性中性粒细胞缺乏症（22% ）、中性粒细胞缺乏伴感染（22%）。1个患者出现3度食管狭窄，该患者在初发胸壁EWS时曾接受放射治疗，在复发后接受质子束放疗。没有病人出现 DLT。2
18、个病人分别在1段和2段治疗后出现疾病进展。5个病人完成全部4段治疗，获得完全缓解或稳定。结论：贝伐单抗联合长春新碱、拓扑替康和环磷酰胺在首次复发的EWS治疗中是可行的，值得进一步研究以确定临床疗效。(王娟 译，孙晓非 校)7八、利妥昔单抗（R）联合FAB化疗治疗儿童青少年 III/IV期（Group B）和伴骨髓/中枢神经系统侵犯（Group C）的成熟 B-NHL中的安全性、药代动力学和疗效：儿童肿瘤组报告M. S. Cairo, J. C.et,al9536 Poster Discussion Session研究背景：在FAB96实验中，我们已证实III/IV 期B-NHL（Arm B4）
19、的儿童青少年患者的化疗可以减轻（2年EFS为84%）（Patte/Cairo et all,Blood，2007），但C组的患者化疗不能减轻（2年EFS为79%）（Patte/Cairo et all，Blood，2007）。R已被证实可以提高成人弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的EFS 和OS （Coiffier et al, NEJM, 2002, Pfreundschuh et al, Lancet Oncology, 2006）。本研究的目的是探讨利妥昔单抗（R）联合FAB化疗在儿童青少年成熟 B-NHL中的安全性、药代动力学和疗效。方法：R由Genentech公司提供，R（ 375m
20、g/m2/次）在COPADM 1 + 2方案化疗之前2天和第0天用，在FAB B4和C1化疗方案中的CYM 1+2 和 CYVE 1+2的第0天用（6剂）。预实验的患者除COPADM 1 + 2方案化疗之前2天和第0天不用以外其余相同（4剂）。R的药物水平是通过酶联免疫吸附实验（多克隆羊抗R结合到辣根过氧化物酶）测定的（检测的最低浓度是0.5mcg/ml）。R浓度水平的检测时间是在COPADM 1+2方案中用R前1h、在用R后30-60min以及最后一次R结束后1、3、6、9mo。同时探索人体抗化学药物抗体（HACA）对R的影响。结果： B组有48例、C组有 42例成熟B-NHL 患者入组。B
21、组和C组分别进行274次和237次R输注。没有由R导致的SAE,也无HACA形成。共有28和26例患者进行PK标本取样。在第1剂和第2剂后R的峰值水平是2079(均数标准差)、 29419g /ml(B组)和181 10、23633g /ml（C组） ,而第1剂后和COPADM 2前分别是1339和1231 g/ml(B组) 和13226、518 g/ml（C组）。B组+C组的全部患者最后1次R后的 1、3、6、9mo的R 水平分别是 60.75.6、15.8 1.9、2.290.44和1.270.44g /ml，得出半衰期t1/2是27.81.7天。III/IV期B 组和BM/CNS受累的C
22、组患者2年EFS和OS分别是93% 、96%和86%、88%。有2例（C 组）毒性相关的死亡（分别死于曲霉菌肺炎和盲肠炎）。结论：R可安全用于FAB 化疗B4和C1， R的峰值、最低值和半衰期与成人相似。儿童青少年晚期成熟B-NHL患者有很好的长期EFS和OS。8(王娟 译，孙晓非 校)九、二次手术后调整中危横纹肌肉瘤（RMS）的放疗剂量：儿童肿瘤组（ COG）的一项报告D. A. Rodeberg, M. D. et al.9504 Oral Abstract Session,背景：大多数 RMS 的患者第一次手术后有肉眼残留(Group III)。这些患者通常用放疗进行局部控制，可联合诱导
23、化疗后的二次手术(SLO)。放疗前的 SLO 可减少放疗的剂量。COG D9803 研究鼓励放疗前的 SLO 作为一种策略来改善局控率并对选择性原发肿瘤部位降低放疗剂量。方法：COG D9803 研究(1999-2005)入组的中危横纹肌肉瘤患者用 VCR、ACT-D、CTX 加或不加 Topotecan 进行诱导化疗。对膀胱、肢体或躯干（胸部、腹部、盆腔）的 Group III 的病灶进行评价。诱导化疗后如原发肿瘤可切除，则尽可能在第 12 周进行 SLO。SLO 后调整随后的放疗剂量：肉眼残留病灶(GRD)予 50.4 Gy，镜下残留(MR)予 41.4 Gy，完整切除(CR)予 36 G
24、y。结果：161 例 Group III 的患者有 3 个选择性原发病灶的其中之一：膀胱 24 例，肢体 63 例，躯干 74 例。73 例(45%)患者接受了 SLO。84% (61/73)的患者 SLO 是可行的而且切除了所有肉眼肿瘤，随后放疗剂量得以降低：42/73 (58%)的患者获得 CR，放疗 36 Gy；19/73 (26%)的患者获得MR，放疗41.4 Gy。仅有 12/73 (16%) 的患者在 SLO 后为 GRD，并需要全剂量的放疗。结论：大约一半以上的横纹肌肉瘤患者的选择部位肿瘤可行二次手术，大部分患者诱导化疗后进行 SLO，随后的放疗剂量可以降低。二次手术（SLO）结
25、果原发部位 SLO 总数 (%) GRD (%) MR (%) CR (%)膀胱 11/24 (46%) 4/11 (36%) 2/11 (18%) 5/11 (45%)肢体 31/63 (49%) 3/31 (10%) 5/31 (16%) 23/31 (74%)躯干 31/74 (42%) 5/31 (16%) 12/31 (39%) 14/31 (45%)（ 甄子俊 译 孙晓非 校）9十、培美曲赛治疗儿童难治性实体瘤的II期试验：儿童肿瘤组的一项研究A. B. Warwick, S.et al.9535 Poster Discussion Session背景：培美曲赛是一种多靶点抗叶酸药
26、物，抑制核酸生物合成的多种关键酶。我们进行一项培美曲赛治疗儿童难治、复发性实体瘤的II期试验，以评估有效率及毒性。方法：培美曲赛剂量是1910 mg/m2，静脉输注10分钟，每21天重复。患者同时接受维生素B12 (5001,000 mcg IM, 每3疗程 1次) ，每日补充多种维生素和地塞米松（(0.1 mg/kg/次，每天2次，每疗程3天)。对以下疾病设计二期研究：骨肉瘤、尤文氏肉瘤/ 原始神经外胚叶瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤/幕上的原始神经外胚叶瘤、非脑干的高分级神经胶质瘤。结果：72例合格病例 (男性39例)，68例可评价治疗反应。未观察到完全缓解或部分缓解。
27、5例患者平均观察5疗程（范围4-8疗程），肿瘤稳定：室管膜瘤、尤文氏肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤（各1例）。1例尤文氏肉瘤在8疗程后仍在观察。70例接受112个疗程后进行毒性评价。在I期试验时是DLT的皮疹可见于23%的患者，通常是10%的患者发生其他毒性，包括：ALT增高 (40%) 、AST 增高(36%), 疲倦(33%)，瘙痒(15%)，恶心 (24%)，呕吐(20%) ，低磷血症(20%)，高血糖(24%)，贫血(40%)，中性粒细胞减少(47%)和血小板减少(40%)。患者接受多个疗程的治疗后最常发生的毒性是中性粒细胞减少和ALT增高。1例因持续ALT增高而退出试验。2例
28、发生过敏，均在首次用药时出现。结论：培美曲赛虽然可耐受，但在本研究的多种难治性儿童实体瘤中未观察到明显的疗效。（ 甄子俊 译 孙晓非 校）十一、高危型急淋白血病长期生存患儿持续静脉灌注或推注阿霉素 8 年后的远期心功能状态：CFDI 儿童 ALL 91-01 随机对照试验S. E. Lipshultz, S. R. et alAbstract No: 9513研究背景：据报道持续静脉灌注（CI）多柔比星（DOX）可降低成人在治疗时或治疗后近期发生的心脏毒性，但对儿童的长期心脏保护作用尚不清楚。我们探索静脉灌注或静推（BI）多柔比星（DOX）对儿童心脏的远期影响。方法：高危急性淋巴细胞白血病患儿
29、按 DFCI 91-01（ 1995-）方案随机分组，接受 DOX 30mg/m2/次，每 3 周重复（累积剂量 360mg/m2），分别通过 CI（超过 48h，n=52 ）或 BI（小于 1h，n=49）进10行化疗。分别在治疗前、治疗中和治疗后行超声心动图检测。患者在随机分组治疗后至少 3 年以后做一次超声心动图。超声心动图集中重新评估。左心室 Z 分数取自于健康人群。结果：两组的人口统计数据和中位随访期（CI:8.2 年，BI：随机后 8.1 年；p=0.81）相似。两组基线水平的左室结构和功能均正常。相反，两组远期检测的超声心动图与基线相比左室的结构和功能均明显异常（收缩功能减低，收
30、缩期扩张，室壁变薄和心室扩张，）（表 1，p*），两组之间的心脏参数无明显差别（表 1，p+）。两组的无病生存期（EFS）无明显差别（ 10 年 EFSCI=83%4%,BI=78.24%,P=0.24）。结论：在后期随访中，超声心动图参数显示两组病人都会出现进行性心功能不全。与静脉推注相比，持续静脉灌注 DOX 不能减少心脏毒性。对这类人群中的心脏保护措施需作进一步研究。表 1 治疗前和治疗后的超声心动图的 Z 分数的不同静脉推注组 n = 49 持续静脉灌注组 n = 52左心室参数Z 分值的中位数 p* Z 分值的中位数 p* P+缩短分数 -2.9 0.00 -2.3 0.00 0.9
31、5舒张期直径 0.2 0.47 -0.4 0.77 0.28收缩期直径 1.3 0.00 0.7 0.00 0.56后壁厚度 -1.4 0.00 -1.3 0.00 0.98扩张 -1.5 0.00 -1.2 0.00 0.45(王娟 译，孙晓非 校)十二、儿童恶性肿瘤 ABCC2 遗传学变异和大剂量甲氨喋呤血清药物浓度之间的关系M. M. Hagleitner, M. J. et al.Abstract No: 9522研究背景：大剂量甲氨喋呤（HD MTX）是几种儿童恶性肿瘤包括急性淋巴细胞性白血病（ALL） 和骨肉瘤等治疗的基础。 MTX 的清除延迟需要增加叶酸解救和住院行水化和尿液碱化治疗。我们假设常见的遗传学变异可导致 MTX 的清除延迟。鉴定出这些遗传学变异可以帮助我们发现有潜在风险的病人。所以，在此研究中我们用药理途径基因方法检测涉及叶酸代谢途径的 20 多个基因中是否有功能性的多态性，此途径是
