1、学习与记忆,Learning & memory,第一章 前言,从生物学角度，讲述的是人和动物的学习记忆的科学，学习与记忆是认知神经科学研究的重点美国布什：1990-1999是脑的十年葛詹尼加(Michael Gazzaniga)，认知神经科学之父更宣称二十一世纪为脑研究世纪(the century of the brain)日本也推出了“脑科学时代”的为期20年的脑科学研究计划纲要 我国“十二五” 计划纲要，973把“脑科学与认知科学”作为人类健康九个重大方向之一。,动物都会学习，学习和记忆属于高级神经活动或脑的高级功能，它是高等动物和人类最具有特色的生理特性之一。大多数无脊椎动物和低等脊椎动
2、物虽然也有一些学习和记忆的形式，但是主要是靠反射和本能所支配。动物越高等，学习记忆功能越复杂，动机行为也越多。,第一节 学习与记忆简介,传统的学习与记忆概念,学习与记忆的概念 行为学：学习是引起个体对特殊环境条件产生的适应行为的全过程，记忆是对过去经验的贮存和回忆。心理学：是有经验或练习而导致的行为或行为潜能的较为持久的变化 ，记忆是人脑对过去经历事物的反应。神经生物学：学习和记忆是脑的一种功能或一种属性，并且是一个多阶段的动态生理过程。,学习与记忆概念,一般认为学习是人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程；记忆是指获得信息和经验在脑内贮存和提取(再现)的神经活动过程，二者密
3、不可分。 若不通过学习，就谈不上获得的信息贮存和再现，也就不存在记忆；若没有记忆，则获得信息就会随时丢失，也就失去学习的意义。是既有区别又是不可分割的神经生理活动过程。,随着社会发展和科技进步，记忆更多的内涵，记忆材料（有机记忆材料，高分子记忆材料和形状记忆合金等）及电子计算机识别记忆的推广应用，打破了传统的“记忆”范畴，形成新的记忆科学包括生物记忆，材料记忆和机器记忆等三个方面，我们只是探讨生物记忆。,学习记忆的概念拓展,学习与记忆的生物学意义,学习是有机体适应环境、与环境取得平衡的条件和手段。在一定意义上，我们可以把学习记忆视为同生命并存的现象。人和动物的行为有两类。一类是本能行为，一类是
4、习得行为。本能行为通过遗传获得的种族经验，生来就有，不学而会的。其实这也是一种记忆。学习而得的行为是个体在后天适应环境的过程中，通过学习而获得的经验。记忆是使人不断适应变化的环境条件和接受不断输人的新信息，并且将这些信息整合编码，并利用其中有用的信息，调整自己的行为，以为将来或以后更好的适应环境做准备。,遗 忘,什么是遗忘呢，记忆就是知识的保持，而记忆的内容不能回忆或者回忆错误就是遗忘。解释遗忘的原因，主要有以下三种假设：衰退说、干扰说和提取失败说。,第二节 学习与记忆的发展简史,学习的历史很长，可以说有人类的历史就开始有学习的历史，比如远古时期的钻木取火，结绳记事等等，人类通过自身强大的学习
5、能力使人类文明进入了又一个飞速发展时期。 但是关于学习研究的历史我们虽然开始的很早，但是没有像西方那样形成自己的理论。从孔子论语上，“温故而知新”可以说是经典的学习理论。印证了反复练习对学习的重要性。学习是重视积累的过程。到庄子的“吾生有涯，学也无涯。”说明一个人出生后就在不断的学习，不断的获得新的发展，不断满足自身的需要。说的是学习的社会属性。,古代人类活动与学习记忆,钻木取火,结绳记事,神农尝百草,国外关于学习记忆研究,2.1 关于学习和记忆的早期研究3000年前，有关于脑损伤的记载；公元前600-400年前，希腊哲学家关于灵魂依赖于脑的观点，“脑室定位学说”。1650年笛卡尔（Rene
6、Descartes，15961650）曾经这样描述记忆的神经过程：“When the mind wills to recall something， this volition causes the little gland，by incling successively to different sides，to impel the animal spirits toward parts of the brain，until they come upon that part where the traces are left of the thing which it wishes to r
7、emember.”19世纪，解剖和心理学结合，Gall的脑功能局部定位学说（法国医生broca）；Flourens脑功能的整体学说。,高尔的颅相学,2.2 近代学习记忆的研究1863年俄国谢切诺夫（Cee）的名著大脑反射问世，在该书中他最早提出了心理活动是反射的观点。俄国的生理心理学家巴甫洛夫（1849-1936）指出记忆的生理基础是暂时神经联系，条件反射与高级神经活动学说。心理学上对学习记忆的研究有加涅的学习结果分类；奥苏贝尔的学习分类。,20世纪，Lashley认为脑内没有特殊存储记忆的器官，记忆痕迹弥漫的分布于脑内；Golgi 和Cajal实验神经组织学建立，心理学独立于哲学；神经元学说
8、建立；20世纪中期，通过临床观察和手术切除，得出学习需要颞叶参与，海马与学习有关。长期记忆与大脑皮层有关，记忆再现需要前额叶皮层的参与。,2.3 突触修饰理论：心理功能，如记忆、情绪和思维等，都是由于以特定方式联结在一起的细胞装置的活动所致。当细胞活动时，它的突触联结就会变得更加有效。这种效应可以表现为短时程的兴奋性增强（如在短期记忆时）；或者可以涉及到某些长持续的突触结构的改变（如在长期记忆时） 1949年，Lloyd在脊髓阶段所做的单突触传递特征的研究为突触修饰理论提供了电生理的证据 ，PTP,2.4 LTP与学习记忆 70年代，英国的布理斯（T. Bliss）和挪威的洛默（Lomo）在高
9、等动物中发现长期性增强作用（LTP, Long-term potentiation），被认为是神经可塑性的细胞机理。因为这些研究，他们分享了2000年的诺贝尔奖。 从分子、细胞水平到整体、行为水平，学习记忆整个领域呈现一片活跃。,2.5 学习记忆的神经化学研究： 生物干扰剂，标记，生物活剂应用。生物大分子的作用，神经递质的作用，信号转导。eg.,学习记忆,生物大分子,最近的研究进展,1，科学家成功清除大鼠长期记忆 2，美国哈佛大学和麦吉尔大学的科学家们目前正在进行一项实验，以研制出一种可以中断或者抹除糟糕记忆的新型遗忘药 3，加拿大科学家发现记忆开关4，PNAS：记忆太多太久未必是件好事5，美
10、国南加州大学的科学家近日制造出了一款芯片产品,可以完全模仿人类神经细胞的运作,并和人体活体脑细胞直接通讯6，记忆存储在DNA而非大脑,我国的学习记忆研究概况,20世纪初，西方心理学传入我国，蔡元培主张科学心理学的实验方法用于教育学，重视用生理学和物理学方法研究心理学。1921年，中华心理学会成立，北大、南京师范学校建立心理系，初步仿效国外，对感知觉、记忆、注意等问题初步观察和探讨。30年代，几种心理学刊物开始发行，开始用实验动物进行学习和行为的观察以及关于人脑电和行为的关系研究。,40年代，冯德培院士在猫的神经-肌肉接头发现强直后增强。50年代，国家派出第一批留学生到苏联巴甫洛夫生理研究所学习
11、。70年代后的二十年是我国在学习与记忆的研究领域发展最快的时期。电毁损、切除、药物注射、动物模型等手段，取得了大量成果。,上海生理所梅镇彤：化学调控，习得行为，神经活性物质心理所的匡培梓教授：动物模型建立，神经机制和调控因素华南师范许世彤教授：习得性LTP和调控机制北航刘觐龙教授和昆明所蔡景霞教授：在灵长类的学习记忆方面生物物理所郭爱克教授等：飞行模拟器，果蝇的学习机制其他：神经网络模型，化学调控，LTP机制研究。,80年代以来，结合传统方法，采用新的研究方法，脑内微透析技术、膜片钳技术、脑薄片技术、无创伤脑显影技术及多种分子生物学技术。并及时引进学习与记忆研究中的新的动物模型和研究指标、多种
12、动物衰老模型等。,与国外的差距,分子生物学技术尚未在学习记忆领域中广泛应用。原位杂交技术，原位PCR技术、基因敲除和转基因技术。无创伤显影技术及其他先进技术的使用比较有限。研究力量单薄，思维和观念上的创新不够。对世界范围的研究产生明显影响的成果较少。,第二章 脑的结构,人体的神经系统,绵羊脑的不同侧面观,大鼠和猴子的脑,文艺复兴时的脑室图,三位一体的脑模型,脑的解剖结构及发育,脑分成三部分：后脑、中脑和前脑,后脑,中脑,前脑,后 脑,后脑控制人躯体的非随意性运动系统小脑最靠后，运动和平衡小脑存储程序性记忆以及许多自动化的记忆,前 脑,包括很多对学习功能十分关键的部分边缘脑区、丘脑、下丘脑、海马
13、、杏仁核和大脑,前脑各区,边缘脑区 (丘脑)：外部信息加工下丘脑和脑垂体：内部信息分类松果体：调节昼夜节律海马：信息分类，决定是否进入长期记忆杏仁核：负责情绪记忆，分类和编码大脑：两个半球，大脑皮层，灰质和白质,脑的细胞,脑的两种细胞：神经元和神经胶质细胞,树突 结构：胞体、突起 轴突 神经元 功能：感受各种刺激，传递冲动， 整合信息，维持生命 突触：通过神经递质使神经元 相互连接 结构：多突起 神经胶质细胞 功能：起辅助作用，保护、 支持、发育、生长、迁移以及受损后的再生,神经组织,每个神经元均由胞体（soma）、树突（dendrite）和轴突（axon）构成。,一神经元 (neuron),
14、（一） 胞 体 是神经元代谢和信息整合的中心，其形状和大小差异很大，有圆形、星形、梭形和锥形等，直径由5m到135m不等。由细胞膜、细胞质和细胞核三部分组成。,1细胞膜:可兴奋膜,电压门控 离子通道 受体蛋白 化学门控,大小不一， 形态多样； 核大、圆、色浅、核仁明显；胞质（核周质）嗜碱性。,2细胞核：,光镜下，神经元胞质内有两种特征性结构：Nissl体和神经原纤维。电镜下可观察到核周质中含大量的细胞器，如核糖体、内质网、Golgi复合体、线粒体及内涵物等。,3细胞质：尼氏体和神经原纤维,（二）树突：树突棘、棘器,树突棘的数量及分布因神经元的不同而异，Golgi 1型神经元的树突棘最多，如大脑
15、皮质的锥体细胞约有数千个至数万个树突棘，小脑的Purkinje细胞树突棘可多达十余万个。SER伸入树突棘， 在棘内形成23层的板层，其间有少量致密物质，称棘器（spine apparatus）树突棘具有可塑性。,（三）轴突（axon）,轴膜轴质 传递神经冲动轴突运输： 慢速轴突运输 快速轴突运输： 顺向轴突运输 逆向轴突运输,二 神经胶质细胞,4、室管膜细胞 (ependymal cell),3、小胶质细胞 (microglia),2、少突胶质细胞 (oligodendrocyte),1、星形胶质细胞 (astrocyte),(一）中枢神经系统神经胶质细胞,神经胶质细胞的功能： 1. 营养神经
16、元 2.支持和绝缘 3. 修复和再生 4. 和记忆有关 高考，半天下来脑袋发紧，不听使唤，不是脑神经细胞累了，细胞是不会累的，至少没那么容易累，心脏细胞一天干满二十四小时，一干几十年，从不叫累，那是因为给心脏输送营养的冠状动脉又粗又多。脑神经细胞也是细胞，按理不应工作几小时就累，累是因为营养跟不上。任何器官和肌肉，累主要是营养跟不上造成的，包括心脏。长跑心脏累，也是因为心脏工作强度加大之后，营养跟不上。一旦营养跟不上，尤其是氧气跟不上，就会造成细胞的损伤和死亡，人就会感到累和难受。,神经递质(neurotransmitter) 由突触前N元合成并释放,经, 特异性作用于受体,引致信息从传递到的
17、化学物质。神经调质(neuromodulator) 由N元产生,作用于特定受体,调节信息传递效率,增强或削弱递质效应的化学物质。,神经递质的代谢合成：多在胞浆中合成；贮存：被摄取入突触小泡内贮存；释放：以出胞(胞裂外排)方式释放；被消除而失活; ACh：被突触间隙中的胆碱酯酶水解； 单胺类(含NA):主要被末梢重摄取; 肽类递质：被酶促降解。,突触前神经末梢轴浆内突触小泡循环,主要的递质、受体系统1.胆碱类：乙酰胆碱(ACh)；2.胺类：NA(NE)、Adr(E)、DA、5-羟色胺(5-HT)、组胺；3.氨基酸类：谷、门冬、GABA、甘 ；4.肽类：生长抑素、血管活性肠肽、内啡肽、脑-肠肽、下
18、丘脑调节肽等；5.嘌呤类：ATP、腺苷；6.气体：NO、CO；7.脂类：前列腺素类。,突触（synapse）,源于希腊文“synapsis” 纽扣，1897年，英国谢灵顿认为突触就是神经元相连接的部位。西班牙的卡哈尔：轴突和其他神经元的分支建立的结构联系，形态学。神经系统网络学说（Golgi）和神经元理论对立（cajal）。1953年，电子显微镜的应用，突触的研究真正的确立，突触学（synaptology）。,突触的概念：狭义：神经元之间机能上密切联系，结构上特殊分化的部位；广义：还包括神经细胞和效应细胞之间，神经细胞和感觉细胞之间的连接机构。,突触的类别,突触传递神经冲动的不同方式,电突触,
19、化学突触,前后成分不同,轴-树式,轴-体式,连接方式,胞体周围突触,树突旁突触,突触界面形态,I型,II型,机能,兴奋性,抑制性,突触小泡类型,型,型,突触的简单结构,突触前膜、突触间隙和突触后膜,1单向传布：从突触前膜到突触后膜。但最近研究提出也有双向性（如NO等）。 2突触延搁：所需时间为0.30.5ms，主要是经过环节多。 3总和：时间性总和和空间性总和。,突触传递的特征,4兴奋节律的改变：反射活动中，传入神经与传出神经的冲动频率不同，因中枢可改变兴奋的节律。 5 对内环境变化敏感和易疲劳：突触部位易受内环境理化因素变化的影响，也是反射弧中最易发生疲劳的环节。 6后发放：刺激停止，传出神
20、经仍然发放冲动，主要原因为神经元之间的环状联系以及中间神经元的作用。,突触传递的特征,1定义：指突触传递的功能可发生较长时程的增强或减弱。 2强直后增强 在突触前末梢受到一短串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。 3产生机制 强直性刺激，突触前神经元内Ca2+积累，胞内Ca2+的结合位点全占据，突触前末梢持续释放神经递质，突触后电位增强。,突触的可塑性,习惯化： 较温和刺激反复作用，使突触减小对刺激的反应能力，其时程短。 原因：前膜递质释放，而递质释放是由于Ca2+通道失活，胞内Ca2+。,习惯化与敏感化,敏感化： *表现：为突触对刺激的反应性，传递效能。
21、 *原因：前膜递质释放，而递质释放是由于AC激活，使cAMP，故敏感化可能是突触前易化。 海马区域存在长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）现象，与突触的可塑性有关。,习惯化与敏感化,1不存在突触前膜与后膜的特化结构； 2不存在一对一的支配关系； 3曲张体与效应器间距离大于20nm，可达几十微米；递质扩散距离较远，传递所需时间可在于1s； 4释放的递质能否产生效应，取决于效应器上有无相应的受体。,(一) 非突触性化学传递特点（与突触性化学传递相比较),兴奋传递的其他方式,1性质： 不属于化学性传递，而是一种电传递； 2、结构基础：缝隙连接； 3特点： a两神经元之间的间隙仅为2-3nm；
22、b不存在突触小泡，两膜间靠水相通道蛋白联系； c传递为双向性； d电阻低，传递速度快，无潜伏期； e电突触传递的功能促进不同神经元产生同步性放电。,电突触传递,第三章 学习与记忆的实验方法,第一节 传统的实验方法,1、记忆广度实验：贾柯布兹，1887，检测呈现材料后一次所能记住最大量的方法。 972 6411406 273039418 85943067285 7062943516927 153879658391204 29081357764580129 0428651292164089573 479038621545382170369 39428107536870932614280 54196
23、2836702,2、巴特莱特和再生实验：精心组织，简单化 ，命名 ，细节的保存 。,趋势：（1）精心组织。有两种常用方式，一种是某些相对无关的材料自然而然地添加到了新图形中，成为新图形的一些特征。另一种方式是某些细节被简单地夸张了。（2）简单化。对于奇特、不熟悉而不易形容的特征，人们总会有极大的倾向将它精心组织成为可认知的形式。一旦形成这样的形式，特征便会被简单化为习惯的普通形式。（3）命名。意指言语符号能影响图形的再生。实验中，一名被试是这样描述他对“人脸”的记忆过程的：我在整个过程中都在想象，并对一些部分进行命名，我对自己说：上面有点像眼睛与眉毛，下面是张开的血盆大嘴，还有两颗牙，该被试根
24、据这些描述再生出了图画，但与原图形存在着很大差别。（4）细节的保存。指当一些细节从整体图像中分离出来，以一种符号的形式（如修饰品）存在时，往往就能保持不变,3、巴甫洛夫的条件反射实验 方法:给予食物时同时给予中性刺激，一段时间后，不给狗食物，只是给予中性刺激，狗也能分泌唾液。 强化、弱化，消褪。 他的科学贡献大致分为三个时期，属于三个领域，即心脏生理、消化生理和高级神经活动生理。他提出了两个信号系统学说。他的高级神经活动学说对于医学、心理学以至于哲学等方面都有影响。,4、苛勒（1887-1967）的顿悟学习 主要是强调了观察、思考、理解等认识过程在学习中的重要作用，确认了学习者在学习过程中的目
25、的性，以及学习的主观能动性。 方法:黑猩猩与香蕉实验,动物种类繁多，从低等无脊椎动物到灵长类动物。1、扁形动物涡虫的有趣实验：再生能力强，灯光和电刺激结合的条件反射。遗传物质是核糖核酸。,第二节 动物模型及其研究方法,2、环节动物蚯蚓： T迷宫，一端是电极，一端是潮湿黑暗的环境，多次训练后能找到正确的方向。,3、软体动物海兔（Aplysia）： 神经节，神经系统细胞数目少，胞体大。动机行为，节律行为，学习记忆的明星动物。坎德尔，水流喷射和机械探针。卡尔森因对海兔自动保护腮反射过程的研究，揭示了记忆机制的初步奥秘，因而获得2000年度诺贝尔生理医学奖。该研究认为：短期记忆是神经递质变化造成的，而
26、长期记忆则是新蛋白质合成的结果。并发现，长期记忆伴有突触重构，即认为突触的可塑性是长期记忆形成的生理学基础。,其他的软体动物 章鱼、乌贼、蜗牛、鼻涕虫、海牛和海洋无壳侧鳃动物。研究联合条件反射和回避性条件反射,4、果蝇的学习行为：基因与脑的学习行为最好的材料，7名科学家的诺贝尔奖 。遗传学背景较为清晰Dnc，其特点是有一定的学习能力,但记忆消退非常快；dco 已证实是与嗅觉学习记忆缺陷有关的果蝇单基因突变体利用闭环飞行模拟系统,从发育的角度研究了cAMP 水平与果蝇视觉学习记忆能力的关系。 2006年2月2日，Nature上发表了中国科学家的研究论文，这一最新发现表明：果蝇的视觉记忆功能需要脑
27、中特定的神经元形成回路来完成。,5、金鱼的防御条件反射 记忆与蛋白质的关系，来源方便，训练和颅内注射药物简易。2003年，普利茅斯大学心理学院进行了一个关于金鱼记忆时间的实验，结果证明金鱼的记忆时间至少有3个月，并且能够区分不同物体的形状、颜色和声音。,6、雏鸡的一次性味觉厌恶回避反应实验 实验简单快速，重复性好，容易操作，价钱便宜，易饲养。方法：箱子，带棒的金属珠（蓝，清水；红，苦味剂），预训练，训练和测试阶段。红色，退缩，惊叫，闭眼；蓝色继续啄食反应。,7、哺乳动物啮齿类（大鼠，小鼠，兔子） 繁殖快，数量大，与人类基因近似，应用最广。 行为学：空间学习记忆的测定， 如Morris水迷宫、通
28、道式水迷宫、八臂迷宫等；主动回避条件反射法，如穿梭箱、压杆避电击反应等；及被动回避条件反射法， 如跳台及避暗反应等。前两类敏感度较高，而后一类方法均观察动物经一次性训练24 h后的记忆的巩固和再现情况，常常作为药物筛选， 应用较为广范，但方法的敏感度低，需要动物数量大。,不同形式的迷宫,The T-maze,The Y-maze,The radial arm maze,The Morris water maze,8、灵长类动物的应用 最理想，取材难。杰克逊以猴为对象，延缓反应作业和延缓交替作业。前额叶和记忆的关系。方法：食物，两个容器，几秒或几分钟延缓期，正确获得食物。另一种，前一次取右边的，
29、下一次取左边的。,9、记忆障碍的动物模型。 有效的研究记忆障碍和结构的关系，分子物质与记忆的关系。方法：局部脑损伤（机械切除，吸出，电解，化学损伤）、脑缺血/脑栓塞技术（结扎，定向光化学诱导法），工具药（乙酰胆碱抑制剂），转基因或基因敲除动物。,第三节 其他研究方法和无创研究,一、神经解剖学1. 单个细胞：原代培养，Golgi法 ，胞内示踪技术，靶细胞电位记录；2. 神经元群：尼氏染色法，免疫细胞/组织化学,免疫荧光；3. 连接：银染，免疫组化，顺行和逆行示踪剂；,4，微环路，脑切片。5，功能网，14C-2-脱氧核糖核酸放射自显影法 ，原位杂交检测即早基因。6，神经递质测定技术。二、现代显微技
30、术 1，激光扫描共焦显微镜 2，双光子激光扫描显微镜 3，电镜 4，放射自显影技术,三、电生理技术1.单细胞电生理纪录2.相关事件电位(ERP)脑片钳和整体电生理记录3.脑电图/脑磁图,膜片钳,脑片钳,四、最新技术1.正电子发射层析摄影术(PET)：可测定区域性脑代谢率、脑血流和葡萄糖吸收率，Navon与整体优先性。小“H”和“S”组成的大“H”、“S”图案。 2.功能性核磁（fMRI）：不同感觉和动作（比如：视觉、声音或者手指的移动）会激活大脑的哪一部分的技术 3.近红外光谱技术(NIRS) ：利用与氧代谢密切相关的生物组织中的生色团 （血红蛋白）血氧浓度及局部血容量的变化,第四章 学习记忆
31、的机制,简单学习记忆的细胞生物学机制，主要通过神经传导和传递完成。习惯化、敏感化和经典的条件反射是其主要形式。复杂记忆的细胞机制，海马的长时程增强效应和突触的可塑性。,高级神经活动学说：分析器学说、两种信号系统学说、神经型学说和睡眠学说。,简单记忆的回路,坎德尔，海兔的鳃缩回反射。习惯化：不对无关刺激进行关注或做出反应。,简单记忆的回路,感觉神经元,未经训练的,呼吸管,无缩回反应,缩回反应,鳃,运动神经元,习惯化的,兴奋性的,抑制性的,中间神经元,鳃,鳃,习惯化学习的理想神经回路示意图,感觉神经元,运动神经元,敏感化：施加先前刺激导致对以后刺激的反应强度增大的现象。由于增加了呼吸管感觉N释放到
32、受体上的突触小泡的数量，导致运动N的反应大幅度增强。,感觉神经元,未经训练的,呼吸管,强烈缩回反应,缩回反应,鳃,运动神经元,敏感化的,调节中间神经元,鳃,鳃,敏感化学习的理想神经回路示意图,尾部,感觉神经元,运动神经元,经典的条件反射：将一种通常不引起生理反应的刺激呈现在另一种会诱发生理反应的刺激之前，多次配对呈现，第一个刺激就获得了能够诱发生理反应的特性。,感觉神经元,未经训练的,呼吸管,强烈缩回反应,缩回反应,鳃,运动神经元,CS+,调节中间神经元,鳃,鳃,尾部,感觉神经元,运动神经元,套膜,CS-,US,CS+,CS-,缩回反应,鳃,简单的反射弧,经典条件反射的不足：Tolman的迷宫
33、学习。,区组B,路径3,区组A,路径1,路径2,门,E,D,C,食物,起点,阿诺欣的技能系统理论：,输入的综合,做出决定,形成行为结果受体结构,输出综合,各种行为活动,行为活动的校正,适应环境,巴甫洛夫的学说发展,复杂记忆的回路,突触可塑性学说：突触的结构在长时程记忆过程中有所改变，即脑中记忆的巩固是由于突触本身的物理化学变化引起的，而非依靠神经系统的持续活动来实现的。同时还认为，长时记忆过程中突触后神经元的兴奋性也可能发生持久性变化。,突触可塑性学说,近来根据对突触的研究提出突触的可塑性变化是学习和记忆的神经基础。突触的可塑性变化包括突触结构可塑性和传递可塑性。 目前认为短时性记忆和长时性记
34、忆的神经机制不同。,短时性记忆可能与神经元生理活动、神经元之间的环路联系、神经递质传递有关。 长时性记忆可能与新的突触关系建立有关，并有赖于脑内RNA和新蛋白质的合成。,记忆的形式与过程,刺激,持续时间：1秒感觉性记忆,持续时间：数秒第一级记忆,持续时间：数分至数年第二级记忆,持续时间：永久（？）第三级记忆,运用,“信息流”的中断 （由于顺行性遗忘）,遗 忘（消退和熄灭）,遗 忘（新信息的代替）,（前活动性和后活动性干扰）,可能不遗忘,长时性记忆,短时性记忆,遗 忘,突触结构的可塑性,卡哈尔提出：学习可能与神经元之间新突触的形成有关。Tanzi认为：突触部位的经常使用类似于肌肉锻炼那样可能引起
35、生长作用，从而是连接部位得到加强。Hebb：学习或经验可以再现于新形成的或改变了的神经结构之中。Palay：神经元的突起可能经常改变位置，没有理由相信突触间隙保持恒定不变，当释放神经递质或者传递冲动时其形态大小均可改变,1971年，Giacobini提出突触可塑性学说，认为突触不是静止的、固定的结构，甚至在发育成熟的神经系统内，突触都能发生适应性变化。现代研究认为，突触更新或重排、神经再生 等研究。,中枢神经系统结构可塑性,过去认为神经组织结构在发育成熟后固定不变。现在认为神经系统不再产生新神经元，胞体保持相对稳定，但现存神经元却具有产生新的突起和形成新的突触的能力，同时神经元的突起和突触的超
36、微结构一直处于可修饰的状态。关键期：各种动物神经发育和可塑性的关键期出现迟早不同，持续时间长短不同。,倘若把一个人的眼睛长期蒙起来,会产生什么后果呢?动物做实验。 幼小动物实验鸽子、猫、金鱼和兔子等实验；瑞森(Riesen)的猩猩实验；英国神经生理学家布莱克莫尔(Blackmore)等人,于1970年做了这样一个实验:他们把小猫养在一个圆柱形容器里,容器的壁完全是由竖的条纹构成的,结果出现了一种奇怪的现象,当把一根棍竖起来给它们看时,它们能象正常动物那样进行反应,表现出有兴趣,可是当同一根棍横着给它们看时,它们却若无其事。后来对这些动物的大脑进一步研究表明,这些动物的大脑皮层中,对横向刺激起反
37、应的细胞大为减少,这种结果显然是由于在动物早年的生活中,缺乏刺激所造成的。这些实验告诉我们,视觉器官如果不让它执行看东西的功能,它就要退化,最后失去其应有的作用。,1971年希尔斯(Hirsch)和斯派恩里报告了一项惊人的发现,视觉经验可以改变猫脑中神经细胞对刺激的接受情况。希尔斯和斯派恩里把刚出生的猫放在黑暗环境里,过了三个星期以后,再给它戴上一付特制的眼镜,这种眼镜可以给每只眼镜提供不同的视觉,一只眼所看到的只是三条横着的棒,另一只眼所看到的只是三个竖着的棒,小猫只是花一部分时间戴这种眼镜,大部分时间是呆在黑暗的环境里。这种实验持续1012周之后,再用计算机对猫的视觉神经细胞的活动情况进行
38、检查。 研究者们让小猫看一个白屏幕,屏幕上有一个小黑点,这个黑点被位于幕后的计算机操纵着,他可以在屏幕上作纵向或横向移动,这种移动是不连续的、跳动的,在每一纵列和每一横行可分别停留50次,也就是说整个屏幕可分布2500个点子。然后将视网膜上的感受野,用计算机显示在示波器的屏幕上,视网膜上每一个受刺激的部位,在示波器屏幕的相应部位都有一个代表点,当视网膜上的某一个点受到刺激时,计算机就把受到刺激而产生的动作电位记录下来,当它的数值超过额定限度时,就在示波器屏幕的相应部位显示出一个点。,中枢系统可塑性的部位,中枢神经结构的可塑性表现在很多方面，包括胚胎发育阶段，神经网络形成的诸多变化，后天发育过程
39、中功能依赖性神经环路的突触形成，神经损伤和再生以及脑老化过程中神经元与突触形态结构的代偿性改变。不同阶段，不同神经环路，不同部位，不同的神经元乃至不同的结构参数都有不同的敏感性。,LTP与突触可塑性,1定义：指突触传递的功能可发生较长时程的增强或减弱。 2强直后增强 在突触前末梢受到一短串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。 3长时程增强当给予历时数分钟的一串强刺激之后，原来仅能引起弱突触电位的刺激，现在就可能引起较前大得多的反应了，其时间可持续数十分钟。因为反应增强了，而且时间又长，所以称为长时程增强现象。,LTP（long-term Potentiat
40、ion）,LOMO发现LTP现象，1989年Richard Morris确定了LTP的五种性质。LTP是海马首要的生理特征，而海马是和记忆广泛相关的脑结构。LTP的进程很快，尤其是在接受了一个适当强度刺激之后的一分钟内。LTP持续时间很长。只有那些在施加刺激时被激活的突触才会发生增强，与激活的突触相邻的突触并没有发生变化，即使这些突触位于同一神经元上。在强直性痉挛过程中同时输入多种刺激信息的时候，LTP的强度最强。即LTP能够整合或联结具有明显行为意义的时间段里的各种刺激模式。,产生海马LTP的细胞基础,需要突触的两种功能：突触前输入的激活和突触后细胞的去极化。,长时程增强与突触可塑性,一、与
41、长时程增强（LTP）相关的突触形态可塑性 结构决定功能。在突触的传递过程中，目前认为突触传递效能的长时程增强现象或突触传递效能的长时间易化作用，已被公认是记忆的突触可塑性模式，或者是从突触水平上研究记忆。具体就是探讨LTP的诱导和维持。,1、LTP形成后突触数目 Lee等发现，对海马，施加3串100Hz高频刺激，树突干突触增多。生成增多还是其他形态突触变构形成？Desmond回答了这个问题，发现LTP形成后，核糖体数目下降。 Geinisman发现穿孔性突触和功能关系：记忆力下降的大鼠，穿孔性突触减少。 胡学军等对习得性LTP研究发现，凹型突触和穿孔性突触明显增加；Schuster，带小棘的轴
42、-棘突触数目增加，8和48h尤为明显。,电镜照片示LTP形成后3 h突触形态变化,2、LTP形成后突触界面曲率变化 突触连接面分为平直型、弯曲型和不规则型三类。在弯曲型突触中，又有凸型突触和凹型突触。 韩太真等人发现LTP以后，脑片局部界面率凹型突触增多，体积大，位置广。前膜厚膜接触面增大，释放更多的神经递质，突触的传递效应增强。这可能是LTP维持的基础 1996年，Weeks等发现，强直刺激后24小时观察，发现凹型和不规则型突触数目增多。 凹型突触代表了突触活动的增强，是LTP维持的基础。,3、LTP形成后树突棘的变化 树突棘主要功能是接受信息和提供突触连接。实验表明，生活环境，生态迁移、学
43、习训练记忆外界刺激都能引起树突棘形态和数量的变化。 1977年，Fifkova等用电镜发现强直后小鼠海马结构传入终末部位树突棘数量增加，体积增大。4min、30min和6h和23h，树突棘体积增大的比值为15，30，35，23 %，认为神经递质谷氨酸的作用。 1981年，观察到LTP伴有棘头和棘径宽度的增加和棘径长度的减少。 Perkel提出树突棘茎长度缩短，易化了LTP； Anderson发现LTP后，总的树突棘数目增加。,具体原因两个观点：大多认为谷氨酸作用，calpain激活，树突棘结构蛋白水解，树突棘形态改变；还有人认为棘浆中丰富的肌动蛋白，受钙离子调控，集合状态改变，改变了树突棘的形
44、态结构。,4、LTP形成后突触后致密物（PSD）的变化 突触后致密物有30多种与突触传递功能密切的蛋白质。Pavolenko等在海马发现LTP后，PSD厚度增加，推测PSD的增厚可能是突触功能增强的物质基础。还发现PSD的长度和面积均随LTP形成增加。Geinisman等发现，LTP后，在中分子层，带有分裂PSD的轴-棘突触增加，一直持续到老龄动物。并提出：PSD的形状发生了动态的变化，即由非穿孔的PSD转变为有孔的马蹄形的PSD，最后变为分裂的PSD，证实了PSD是LTP发生过程中结构基础之一的理论。,5、LTP与突触前结构的变化 LTP的形成和维持需要突触前和突触后两种成分参与。Filfo
45、va发现突触前轴突内的小泡密度在LTP后10-60min内减小。认为有递质释放。1990年，Charles发现随着LTP形成，钙离子下降，总小泡数量增加。证实LTP形成后递质释放增加。1995年，Malgaroli发现突触小泡在谷氨酸诱导的LTP发生后明显增加，再次证明LTP形成后递质释放增加。,6、LTP与突触前结构的变化 前后相对膜面积大小，与LTP的形成关系也十分密切。Desmond用立体计量方法对突触界面进行研究，发现LTP局部，总的连接膜面密度增加。 Lee等发现LTP形成后，多突触终扣及多活性区出现几率增加。 突触结构组成除了突触前结构和后成分，还有突触间隙。一般为15-30nm，含有粘多糖。糖蛋白和唾液酸，但具体这方面的研究较少。,
