1、毕 业 论 文学生姓名： 学 号： 学 院： 化学与制药工程学院 专 业： 制药工程 题 目： 马波沙星中间体的合成 指导教师： 评阅教师： 毕 业 论 文 中 文 摘 要喹诺酮类药物抗菌活性强，抗菌谱广，已成为广泛应用的抗菌药。马波沙星作为第三代动物专用抗菌药，具有组织渗透力强，吸收迅速，生物利用度高，半衰期长，安全剂量范围宽，蛋白结合率较低，无明显生殖和遗传毒性的特点，具有很大的市场潜力。国内外已提供多种合成马波沙星的路线，3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯作为本论文中所采用路线的特有中间体，其合成方法和收率成为整个路线的关键。本论文研究了 3-(甲基苄基
2、氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成，通过 Michael 加成、酰氯化和缩合反应合成目标产物，并对反应温度、配料比、滴加速率和反应时间进行了条件优化，3-(甲基苄基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的含量采用 HPLC 检测。研究结果显示，经过优化后的合成工艺，操作简单易控制，收率高达 94.69%，对研究马波沙星的合成具有重要意义。关键词 喹诺酮； 马波沙星； 合成； 条件优化毕 业 论 文 外 文 摘 要Title Synthesis of Marbofloxacin intermediateAbstractQuinolones, with t
3、he strong antibacterial activity and broad antimicrobial spectrum, have become a widely used antibacterial drug. Marbofloxacin, as the third generation veterinary medicine, has an extensive commercial prospect because of its characteristics of great tissue-penetrating ability, rapid internal absorpt
4、ion, high bioavailability, long half-life, wide range of safe dosage, low rate of protein binding and no obvious reproductive and genetic toxicity.Many synthetic routes of Marbofloxacin have been reported at home and abroad. As a special intermediate of the chosen route in this paper, 3-(methylbenzy
5、lamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester was studied on its synthesis method and yield which is a key point of the research. In this experiment, 3-(methylbenzylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylic acid ethyl ester was synthesized through Michael addition, chloroformyl
6、ation and condensation. Through optimizing the reaction temperature, ingredients ratio, adding rate and reaction time, the reaction condition which makes the highest yield was finally found by using HPLC as a detection method. The results showed that the optimal synthetic process n has the character
7、istics of simple operation and easy control with the yield of 94.69%. The research has a great development significance on the synthesis of Marbofloxacin.Key words Quinolone; Marbofloxacin; Synthesis; Process improvement 本 科 毕 业 论 文 第 I 页 共 II 页目 录1 绪论 .11.1 喹诺酮类药物简介 .11.1.1 喹诺酮类药物发展史 .11.1.2 喹诺酮类药物
8、母环及其合成研究 .41.1.3 喹诺酮类药物构效关系 .51.1.4 喹诺酮药物作用机制 .61.2 马波沙星简介 .61.2.1 马波沙星结构及名称 .61.2.2 马波沙星的抗菌机制 .71.2.3 马波沙星的药理作用 .71.3 合成路线的确定 .71.4 本实验研究内容 .102 实验设备及试剂 .112.1 实验仪器和药 .112.1.1 实验仪器 .112.1.2 实验药品 .122.2 试剂前处理 .122.2.1 甲苯的无水处理 .122.2.2 氯化亚砜的无水处理 .133 实验部分 .143.1 3-(甲基苄基氨基 )丙烯酸乙酯的制备 .143.1.1 实验操作 .143
9、.1.2 合成机理 .143.2 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备 .143.2.1 实验操作 .15本 科 毕 业 论 文 第 II 页 共 II 页3.2.2 合成机理 .153.3 3-(甲基苄基氨基 )-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯的制备 .153.3.1 实验操作 .163.3.2 合成机理 .164 检测与结果 .174.1 检测前期准备 .174.2 高效液相色谱 .174.2.1 紫外检测 .174.2.2 检测方法 .184.2.2 标准曲线 .184.3 3-(甲基苄基氨基 )-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯条件优化 .194.3.1
10、 反应温度的影响 .194.3.2 配料比的影响 .204.3.3 滴加时间的影响 .204.3.4 反应时间的影响 .214.4 放大反应 .22结 论 .23致 谢 .24参 考 文 献 .25本 科 毕 业 论 文 第 1 页 共 28 页1 绪论1.1 喹诺酮类药物简介近年来，喹诺酮类药物因安全高效易吸收的特点风靡全球，世界各国对喹诺酮类药物的研究愈演愈烈。喹诺酮类药物在药理方面具有抗菌活性强、抗菌谱宽、给药方便易吸收、与其它常用抗菌药无交叉耐药性 1的特点，在应用方面具有易生产、价格便宜、疗效好的优势，因此得到迅猛发展。药物研究表明，该类药物具有以下几个特点 2：(1)分子相对较小，
11、结构具有一致性；(2) 分子结构中含有 F 原子，增加药物脂溶性，使药物更易通过血脑屏障进入脑组织，发挥作用；(3)能抑制脑内 GABA 与受体部位结合而增加中枢神经系统的兴奋性：(4)半衰期长。按化学结构分 3，喹诺酮药物可分为萘啶酸类(naphthyridinic acids)、喹啉羧酸类(quinolinic acids)、噌啉羧酸类(cinnolinic acids)和吡啶并嘧啶羧酸类(pyridopyrimidinic acids)四类。NNOCOHNNOOOCOHNOCOHNHNF NNNOCOHN萘啶酸类 喹啉羧酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸图 1-1 喹诺酮药物按化学结构分类
12、1.1.1 喹诺酮类药物发展史喹诺酮类药物作为抗菌药，自 1962 年发现至今已有 50 余年，已发展成为品种众多，药效良好的临床药物。喹诺酮类药物不但具有抗菌活性强，生物利用度高，蛋白结合率较低的特点，而且体内分布广泛，可以在保持最小抑菌浓度下分布到体内的绝大多数器官 3，这些优势使得喹诺酮类药物应用范围十分广泛。从抗菌谱和抗菌活性看，喹诺酮类药物可以分为四代 3。第一代喹诺酮抗菌药物（1962-1969 年）：第一代喹诺酮抗菌药物以萘啶酸和吡咯米酸为代表，是通过对抗疟疾药物氯喹进行结构改造得到的，其结构特征为氮杂萘核-4-酮-3- 羧酸。这类药物抗菌范围较窄，主要表现为对革兰氏阴性菌有抗菌
13、作用，对革本 科 毕 业 论 文 第 2 页 共 28 页兰氏阳性菌几乎没有作用。抗菌活性中等，在体内容易被分解，发挥药效时间较短，对中枢系统的毒性也较大，而且易产生耐药性，这些缺陷严重限制了它们在临床上的发展使用。NN NClH NNOCOHNNNN OCOH氯喹 萘啶酸 吡咯米酸图 1-2 第一代喹诺酮类药物结构图第二代喹诺酮抗菌药物（1970-1977 年）：第二代喹诺酮抗菌药物以西诺沙星和吡哌酸为代表，抗菌谱从革兰阴性菌扩大至格兰阳性菌，药动性质得到改善，耐药性低，毒副作用小。化学结构特征为在分子中的 7 位引入了碱性的哌嗪基团，增加整个分子的碱性和水溶性，组织渗透性增强，对革兰阴性菌
14、的抗菌活性也有所增加，但是对绿脓杆菌、厌氧菌等革兰氏阳性菌活性仍较弱。相对于第一代喹诺酮抗菌药，第二代药物的抗菌活性增强，抗菌谱拓宽，服用方便，体内代谢明显改善，临床用量有所减少。NNOOOCOH NNNCOHONHN西诺沙星 吡哌酸图 1-3 第二代喹诺酮类药物结构图第三代喹诺酮抗菌药物（1978-1996 年）：第三代喹诺酮抗菌药物以诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、芦氟沙星为主要代表，化学结构特征为用 F 原子取代喹啉环的 6 位，7 位连接哌嗪环或其电子等排体，1 位、5 位、8 位取代基改变。相较于前两代药物，由于 6 位氟原子和 7 位哌嗪基团的存在，使得第三代药物的脂溶性增
15、强，对细胞壁的穿透力明显提高，药物代谢动力学性质明显改善。6 位引入的氟原子后来被证明不仅具有增加喹诺酮药物与靶酶 DNA 聚合酶的作用，还会增加药物侵入细菌细胞的性能，从而使抗菌活性大大增加。第三代药物的抗菌谱也更为广泛，不仅对革兰阳性与阴性菌有抗性，而且对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有一定的作用。此代药物的共同特点是高效广谱，杀菌力强，在低浓度时即有较高抗菌活性，使用方便，口服吸收效果好 2。但是近年来，本 科 毕 业 论 文 第 3 页 共 28 页澳大利亚不良反应监测委员会提出此代药物可能与肌腱病损有一定关联，其他危险性也在逐渐凸显 4。诺氟沙星，又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药物
16、，具有阻碍消化道内致病细菌DNA 旋转酶的作用，抑制消化道细菌的滋长，是治疗肠炎痢疾的常用药，也是广泛用于各种感染的第一个药物，氧氟沙星则是广泛用于感染的第二个药物。将氧氟沙星中的 O 原子用 S 取代，得到芦氟沙星，尽管活性低于诺氟沙星，半衰期却是喹诺酮药物中最长的。NCOHOFNHN NCOHOFNHN NONCOHOFN诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星NNCOHOFNHN NOCOHFNN S依诺沙星 芦氟沙星图 1-4 第三代喹诺酮类药物结构图第四代喹诺酮抗菌药物（1997 年至今）：第四代喹诺酮抗菌药物以莫西沙星、西他沙星、曲伐沙星、左氧氟沙星、吉米沙星为代表药物。化学结构特征为对母核结
17、构的萘啶环进行剪切，并在 8 位引入甲氧基。这代抗菌药物的抗菌谱更宽，抗菌活性更好，药代动力学更稳定，主要体现在对厌氧菌的抗菌活性增强，过敏反应和毒副作用减少，几乎没有光敏作用。其中莫西沙星对金葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌等革兰氏阴性菌有非常强的活性，是第四代喹诺酮抗菌药物的最强者之一。吉米沙星可用于厌氧菌的治疗，临床疗效甚至超过了 -内酰胺类抗生素。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，体外抗菌活性约是氧氟沙星的 2 倍，治疗急、慢性呼吸道感染的有效率和细菌清除率高达 80%5。NOCOHFNO NOCOHFNClNHHNH2 FNNOCOHFN FFH2NHH本 科 毕 业 论 文 第 4 页 共
18、28 页莫西沙星 西他沙星 曲伐沙星NOCOHFNN O CH3 NNCOHOFNH2NMeON左氧氟沙星 吉米沙星图 1-5 第四代喹诺酮类药物结构图1.1.2 喹诺酮类药物母环及其合成研究喹诺酮类药物结构的基本骨架为氮（杂）双并环结构，如图图 1-6 喹诺酮类药物母环喹诺酮类药物的合成多是通过喹诺酮母环与哌嗪衍生物反应制得的 2，那么喹诺酮母环的制备就非常重要了。文献中对于其合成有如下几种 6,7：（一）取代芳胺与 EMME（乙氧亚甲基丙二酸二乙酯）缩合成环R NHREMME110-130 R NRCOOEtCOOEt R NRCOOEtO RNRCOOHOH+（二）催化重氮化成环R NO2COCH3SO2NaOH R NO2O NaOHSO3NaR NH2OSO3NaRONaNO2HCl NN SO3Na（三）经 Dieckmann 反应环化成环 8R NHCOOEtC2H4COOEtR NRCOOEtO RNRCOOHOH+RNRCOOEtOH（4）分子内亲核取代成环YX NO COHR1R6R7R5R8 12345678
