1、药品生产疑难解答 800 问以下信息整理自广东省食品药品监督管理局1 化工产品如氢氧化钠、亚硫酸氢钠按药典标准检验合格,但非药用级是否即可以投生产,如果不可以,做为铺料需要办什么手续吗？如果送省所检验,是否只要送一批,还是批批送检？另外设备、方法、产品生产工艺等不变的情况下,清洁验证是否只需做一次就够了,还是每年都要做呢？多谢。 答:原料药生产使用的原材料相对宽松,但制剂的原辅料已经在药典上有的品种,必须是药用级别或有批准文号的产品,没有上药典的产品可使用食用级别,但要有产品质量标准。其它产品按药典规定执行。任何的验证都必须做三次才有统计学意义。 2 我公司现正准备申报膏剂车间 GMP 认证,
2、按照药品生产质量管理规范认证管理办法申请与审查中(三)药品生产管理和质量管理自查情况(包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况,证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况,前次认证不合格项目的改正情况)的要求。是不是说自查内容中一定要有“前次认证不合格项目的改正情况”？ 答:对,必须有前次,包括上次认证以来所有药监部门的检查整改情况。 3 我们现在需要设计喷雾剂车间,喷雾剂车间是属于非无菌制剂吗？生产环境的洁净级别应该是 1 万？还是 10 万？ 答:喷雾剂通常属于非无菌制剂,如果是外用药用药,用于非创伤皮肤使用,30万级即可,如果是用于创伤皮肤或口腔给药,则需要十万级以上。 4 统一换
3、发的药品生产许可证,是不是生产范围中原写有的剂型没有通 GMP 认证,在这次换证时生产范围中就会删除其没有通过认证的范围?(例如:原证写有大容量,小容量,口服剂,冻干粉。而现通过 GMP 证的只有小容量和口服剂,那此次换证时生产范围内是不是只写小容量和口服剂吗?) 答:大容量注射剂如果是旧范围,将按规定取消范围,新增范围则予保留。 5 对于回顾性再验证有没有次数及时间的限定? 答:没有次数限制,但有时间要求,通常再验证规定为一年,对风险比较在的设备,如空调系统的高效过滤通常定为半年。 6 GMP 规定,应该按照处方量的 100投料。对此应该如何理解？这里的 100投料是指:1、按照原料的主药的
4、含量、水分、折算后,每次换算成 100投料？即:如果,我的原料含量为 99的话,我投料应该是:处方量/99吗？此种情况每次要变具体的投料重量。2、符合原料药质量标准的原料,都按 100处理,都投处方量。此种情况,每次投料量固定。请问,哪种理解应该更准确呢？ 答:第一个操作比较适合生产要求,因为生产中的产品规格通常是含量规格,如片剂,则以一片药品的主药含量为规格,用换算后的 100%理论需要原料投料,生产出来的产品规格才符合要求。生产的药品具有本品原有的均一性、含量和效价、质量和纯度。按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于 100标示量或规定量。 7 GMP 规定,应该按照处方量的 100投
5、料。对此应该如何理解？这里的 100投料是指:1、按照原料的主药的含量、水分、折算后,每次换算成 100投料？即:如果,我的原料含量为 99的话,我投料应该是:处方量/99吗？此种情况每次要变具体的投料重量。2、符合原料药质量标准的原料,都按 100处理,都投处方量。此种情况,每次投料量固定。哪种理解应该更准确呢 答:第一个操作比较适合生产要求,因为生产中的产品规格通常是含量规格,如片剂,则以一片药品的主药含量为规格,用换算后的 100%理论需要原料投料,生产出来的产品规格才符合要求。生产的药品具有本品原有的均一性、含量和效价、质量和纯度。按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于 100标示
6、量或规定量。 8 无菌原料药用铝桶是否可以重复使用？为什么？ 答:不可以重复使用。回收的产品不符合 GMP 要求,另一方面对无菌产品存在比较大的质量管理风险。 9 除标签、说明书外如何界定按标签类管理的物料？只有品名、规格、商标而没有用法用量等内容的包材(如大箱、铝箔)可否不按标签类物料管理？ 答:小盒也属于按标签管理的物料。大箱、无印刷的铝箔按普通物料管理即可。10 批生产记录是不是一定要有一定总的批生产指令,我公司实际情况无法做到一开始就给定一个总的批号,批包装记录时就有一个总的批包装指令。这种情况,实际生产要如何做,是每个工序下生产指令还是象传统先给定一个批号再进行生产,或者只要将该最终
7、批号的相关工序记录整理一块和批包装记录装订起来成一个批的批生产记录？ 你公司的操作与 GMP 要求相左,不符合要求。没有批生产指令就不能生产,没有生产批号不能有批指令,这样不符合规范。需要继续学习法规及培训。 11 中药厂对购回的中药材质管部自已经过鉴定后可作为标本吗？负责中药标本鉴定的人必须具备哪些资格,我公司员工具有中药专业本科学历,但职称是工程师,他具体中药标本鉴别的资格吗？ 答:对于企业内部使用的标本,目前法规上没有明确的规定,有经验的老药工、中药学的工程技术人员都可认为适合。 12 境外公司(美国)在中国投资建药厂,除需要通过美国 fda 认证外,是否需要通过我国的 GMP 认证(建
8、成后其所生产的药品全部销往美国,不在中国销售使用)!答:领取我国药品生产许可证的药品生产企业必须通过中国的 GMP 认证,对于以中间体出去的原料厂则由企业根据情况来决定。 13 建设厂外车间,提出变更生产许可证的时间,应该在申请厂房验收前,还是厂房验收后,还是做替代料生产前申请。 答:申请验收时同时提出申请,验收合格后由药监部门依法进行变更。 14 我公司采购了一批原料,检验成分及含量符合国家标准,但内外包装标签没有打产品批准文号,经查该厂确实生产了此批原料,请问此原料该怎样处理?答:你厂的供应商考核标准及验货制度是怎样制定的？如果不符合规定可按退货处理。 15 有关药品生产日期和批号确定问题
9、,国家一直没有指导意见,企业做法多种多样,生产日期有采用投料日期或中间日期或成品日期,批号有采用投料日期或中间日期或成品日期或流水号。我个人意见是,因为产品有效期的确定是在产品注册时从成品日开始计算的,而生产包装上的有效期是按生产日期推算的,所以我认为生产日期应以出成品日计,批号应以成品日或流水号计。请指导一下！ 答:批:为以限定数量的原材料、包装材料或应用单个工艺、或系列工艺制备的药品,具有同质性。有时需将批分为一定数量的亚批,这些亚批最后合并为具有同质性最终药品批。在终末灭菌情况下,批量由灭菌柜的容量所决定。在连续生产中,药品批必须与生产限定的工序相对应,与其同质性的要求相一致。批量既可定
10、义为固定的数量,也可为固定时间内生产的数量。批号:在标签、批记录和相应分析证明等中,唯一鉴别批特性的清晰数字和文字的结合体。批与生产日期的联系,但不是必定联系,可用流水号进行。但生产日期要求相对严格,生产日通常是这样进行,原料药以精烘包日期为生产日期,制剂以投料日期为生产日期,生物制品通常是一连续生产过程,原料与制剂很难分别,一般以纯化后的活性物质日期为生产日期。上述是一个参考,关键对产品的稳定性试验进行考察,保证药品安全。 16 有一些作为化工原料进口的辅料,其质量优于国产的药用级辅料,工厂进厂检验也按中国药典进行检验,符合规定。这种情况下如果工厂使用进口辅料,是否与法规不相符。工厂应如何操
11、作？ 答:进口的辅料必须取得进口注册证后方能使用。 17 我公司准备开展 GMP 车间的建设,要立项吗？若要,贵局办事指南中没有相关规定。若不要,GMP 初审怎么办理？ 答:已经取消立项,专业设计-施工-验收-认证-投产。 18 食品原辅料的有效期是多久？哪里能够查到像油类、色素类、提取物、植物粉末类保健食品的原辅料的有效期。 答:食品标准由技术监督管,可以向他们查询。 19 我公司的许可证换证资料已上报,可现在公司营业执照企业类型由原来的“合资经营”变更为“有限责任公司”,请问药品生产许可证变更该怎么办？答:按正常程序申请变更。 20 我想问一下:生产无菌原料药的设备比如干燥机,怎样清洁才能
12、达到无菌的要求？ 答:清洁方法很多。但直接接触药品的设备在清洁后还必须灭菌。 21 一方药品生产企业委托另一方生产一个药品,这委托方还能进行生产吗？ 答:如果符合 GMP 条件,并取得证书,同样可以生产。 22 目前有一个膏药生产企业在河南,但为健字号,未取得药品注册及生产资格,我想在广东办一个生产企业生产此膏药产品,请问该如何办理？ 答:应先办理药品注册。 23 增加厂外车间,应该在什么时候提出变更生产许可证的申请,需要准备什么资料。 答:完成新车间建设后申请,申请要求见我局办事指南中的“药品生产许可证变更事项”。 24 质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料贮
13、存期、药品有效期提供数据的责任。每年每品种至少留 1 批进行质量稳定性评估。上面提到的“质量稳定性评估”的具体要求是什么？是必须象“长期稳定性试验”一样的作试验吗？还是可以仅仅作“加速稳定性试验”？或者是两者之外还可以设定新的稳定性评价方案？ 答:与长期稳定性试验一样,对产品进行稳定性评估,包括外观、含量、相关物质等的评价,为药品有效期提供数据,是质量管理的一个重要职责。 25 关于原料的有效期,是按原料厂家生产日期起,直至制剂厂家投入生产吗？需要考虑制剂的有效期吗？另外,我们公司有些季节性的品种,最后一批剩下的原料比工艺规程所需的量多了或少了约 5或,可否一次性投进去？(在总混工序加强验证)
14、 答:1、按现行法规,有效期算到制剂投料日期,不需要考虑其它问题。2、SOP是怎样制定,就怎样执行。 26 十万级的工作服可以降级(比如在三十万级洁净区)清洗,消毒,整理吗？ 答:1、应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间。2、300,000 级的洁净工作服可在非洁净室(区)洗衣房内洗涤、干燥、整理。3、100,000 级以上(含 100,000 级)区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时按要求灭菌。4、10,000 级以上无菌操作区使用的工作服应在 10,000 级洗衣间清洗、并经灭菌后送入无菌区操作。 27 我们现在由于生产规模扩大,打算在仓库区域分出一部
15、分,按照内包装的要求,建立一个那包装车间,不知道这样是否违反 GMP 要求,能否实施？ 答:认证完成的车间,必须按申报的平面图生产,如果对生产及产品有影响的变更,必须停产情况下进行改造,必要时需要重新认证。 28 请问,我公司正在建设厂外车间,请问应先申请变更生产许可证,还是先申请GMP 认证。 答:先申请变更生产许可证,后申请 GMP 认证。 29 我厂是原料药生产厂家,本打算在今年 12 月底进行四个原料药品种的 GMP 认证工作,故正在准备资料先进行许可证变更。但根据厂的统一部署,认证时间可能推迟到 2006 年 1 月份,那时许可证已经换了新证,我的问题是:四个原料药品种在换证资料申报
16、时,我厂已经作为新增生产范围上报,那么新的许可证是否含有这四个品种的生产范围。如果不含,我们明年申请 GMP 认证是用旧许可证申请变更还是等拿到新的许可证后再申请变更,如果拿到新许可证再申请变更,在时间上可能来不及,我们应如何操作。 答:如果是今年刚取得文号的品种,则可按新增范围品种,新证将予保留。否则按文件规定处理。 30 请问我们药厂已有胶囊剂的生产范围(已过 GMP 认证),能否申请缓释胶囊、避孕药胶囊的仿制？ 答:缓释胶囊可以,避孕药胶囊则不行,需要独立的车间。 31 最近提到收载入“药典标准“的提取物是可以作为商品流通,如果是部颁标准或其他国家标准呢? 答:我国的标准可以,含部标。
17、32 多肽类冻干制剂可否在冻干粉针剂(头孢菌素类)GMP 车间生产？与原产品共用一条生产线？ 答:不可以。 33 某公司的许可证号为“粤 hzzz”,其生产范围指的是哪些剂型？ 答:许可证编号上只是标明生产:化学药-H、中药-Z、生物制品-S、原料-y、制剂-z 等的类别,不标示具体生产范围。 34 采购的中药提取物有国家标准或是地标的能否使用呢？ 答:收载入药典标准的提取物是可以作为商品流通,如:冬青油等,我省南海就有一家专门生产药用油及提取物的专业厂家。 35 我公司拟生产一中药制剂,其中药提取物准备外购,供方为外省一取得药品生产许可证的企业,不知可否,需要什么手续 答:中药提取物没有标准
18、的,不能购买,但可以委托加工,跨省的需要国家局审批。36 退货产品重新销售是否要再全检。 答:此问题比较复杂,不是所有的退货都能销售。但重新销售,必须经检验,由授权人签字后放行。 37 我们现在只有片剂、胶囊剂的 GMP 证书。现在我们想开发一种冻干制剂。1、新药注册法规上面规定,需要有符合 GMP 条件的车间才能够拿到生产批件。如果将来我们进行委托生产,是不是这点可以不要求？2、如果我的片剂、冻干剂车间共用,每年的前半年生产片剂,后半年生产冻干剂,我们可以在做好生产车间洁净度、等等相关的管理也验证工作的条件下,得到这种不同剂型共用车间的两种剂型的 GMP 证书吗？了！ 答:1、向注册处咨询,
19、2、这样不可以共用。 38 请问软膏剂和乳膏剂能不能在共用一条生产线。 答:可以。 39 生产记录用环保纸行不行(即一面已经使用过,但盖了个作废章) 答:不行。 40 请问一下,我公司是一个生产以治疗糖尿病和妇科等剂型的中成药的企业,最近引入一个治疗糖尿病的西药品种,请问可以在同一生产车间生产吗？如果可以的话,关键设备要不要分开？还有没有其它要求？ 答:可以一起生产,验证证明没有互相影响,则可以共用。 41 中药的冻干粉针剂能否与化学药的冻干粉针剂在同一生产线进行？ 答:可以。但特殊要求的产品则不行,如:头孢类、肿瘤类则不行。 42 在无菌原料药车间局部百级环境下生产了非无菌原料后,在经过清洗
20、消后符合无菌原料药生产环境的情况下,第二天是否可以在同一区域下生产无菌原料药呢？ 答:当然可以,生产无菌原料的车间空调系统一般是连续净化,或设置值班分机,但如果空调系统关闭,则必须重新消毒灭菌,直接接触药品的容器设备都必须灭菌后使用。 43 抗肿瘤类的生产线能否生产可用于肿瘤病人的提高免疫类的产品？ 答:首先要说清楚你的产品所属类别,如果是辅助类则不可以,抗肿瘤类则可以。44 生产、质量负责人的变更备案是否只需网上申请？还要纸质材料吗？ 答:网上申请。 45 我公司最近在进行厂外车间的建设,请问是否先提出变更药品生产许可证,再 GMP 认证。 答:先提出验收申请,变更药品生产许可证后,再 GM
21、P 认证。 46 我司是一家新开办的药品生产企业,目前厂房正在进行装修,同时新药报批工作也正在进行,我们将于十一月份取得药品生产的批准文件,按药品管理法实施条例我们将于取得药品生产批准文件之日起 30 日内提出 GMP 认证的申请,申请受理部门将于六个月内对我司是否符合 GMP 要求作出判定。我想问的是,条例所指的六个月内我们的产品是否可以上市销售？ 答:必须同时取得药品生产许可证、GMP 证书及注册文号三样东西才能销售,缺一不可。 47 我公司药品生产许可证年底到期,现正值换证期间,我公司想在生产许可证生产范围增加丸剂,请问是先进行 GMP 认证还是先在许可证上增加许可范围?! 答:先在许可
22、证上增加范围,后进行 GMP 认证。 48 1、药品生产许可证申请注销后以什么时间生效？2、药品生产许可证申请注销后,已经生产的成品在市场上可以流通多久？流通时间限制以工商管理注销还是以税务登记注销为准？ 答:以下发文件日期为准,注销后所有药品不能销售,因为企业已经不存在,已找不到执法对象。 49 企业重新认证前的硬件改造,不需要进行关键生产条件变更程序,直接验收后认证。那是不是直接递交 GMP 认证申请书,省局会根据具体情况派人先进行验收,然后再进行认证,还是有别的申请验收的程序呢？ 答:省局会根据具体情况派人先进行验收,然后再进行认证。 50 注射用水系统(包括制备系统和分配系统)需要水循
23、环保证水的质量。是否必须是 24 小时循环呢？我们实践中没有 24 小时循环,在每天用之前对管道蒸汽消毒,首批制的水也排放 5 分钟,并且经过长期的监测,水质合格,这样是否可以呢？有检查员认为我们这样不可靠,必须要 24 小时循环,有这样的具体规定吗？ 答:必须符合下列规定:生产用注射用水应在制备后 6 小时内使用；制备后 4 小时内灭菌 72 小时内使用,或者在 80以上保温、65以上保温循环或 4以下存放。 51 我们新建药厂,请问一定要在拿到药品批准文号后才能申请 GMP 认证吗？如果提前申请行不行？如果要作进口分装是不是一定要拿到 GMP 证书才能申请？答:拿到药品批准文号后才能申请
24、GMP 认证。进口分包装你可以向注册部门申请,但同样取得证书后方能生产。 52 我们是中药饮片公司,请问在哪可查到有批准文号的中药材或中药饮片呢?答:中国药典。 53 请问硫酸阿托品、去乙酰毛花苷注射液是否属于医用毒性药品。 答:医疗用毒性药品品种范围一、毒性中药品种:(中药材和饮片)砒石(红砒、白砒)砒霜水银生马钱子生川乌生白附子生附子生半夏生草乌生南星生巴豆斑蝥青娘虫红娘虫生甘遂生藤黄生千金子生天仙子闹羊花生娘毒红升丹雪上一只蒿白降丹蟾酥洋金花红粉轻粉雄黄二、西药毒性品种:(化学原料)去乙酰毛花甙丙阿托品洋地黄毒甙氢溴酸后马托品三氧化二砷毛果芸香碱升汞(氯化汞)水杨酸毒扁豆碱亚砷酸钾氢溴酸
25、东莨菪碱士的年秋水仙碱硫酸长春碱硫酸醛基长春碱54 在固体制剂药品检验中,内包装之前需进行一次化学项目的全检(我们谓之待包装检验),然后在包装的之后进行成品的检验,成品检验需做哪些项目:。只要做外观包装质量检查和微生物限度两个项目,发成品检验报告时,其中的化学项目以待包装检验的结果为准；。按照质量标准全检,即使前面的化学项目已经检验过,也还需要再做一次。支持第种观点的人认为理论上化学项目的结果在包装之后是不会改变的,所以成品检验报告中的化学项目可以以待包装检验的结果为准；支持第种观点的人认为 GMP 的法规要求是层层把关,所以必须全检。两种观点都有道理,哪种更合理？ 答:法定上没有要求在包装前
26、检验,此项检验可以作为产品质量控制的一个程序,但如果用作代替成品检验,则违反了统计学要求,涉及到一个随机问题,容易出现结果偏差。 55 成品检验可以不执行法定标准而按企业内控标准检验吗？比如检验报告的结论写成“本品按企业内控标准检验,结果符合规定”。当然我公司的企业内控标准比法定标准要高。 答:必须按法定标准检验,但内控标准可以作为参考,对公司产品质量进行管理。56 请问 10.1 以后,GMP 认证申报需要递交的资料是怎样的呢？如果是国家局的认证需要递交的资料又是怎样的呢？ 答:按新的认证办法规定提交资料。 57 我厂是一间中药饮片厂,现生产一种长爪石斛属于石斛其中的一种,那么药品名称是按药
27、典填写为石斛,还是按其它药书填写为长爪石斛呢？ 答:如你们生产的品种在药典石斛项下有,则只需写石斛。 58 我们公司正在准备申报 GMP 认证,公司的人员象生产和质量负责人有变化,同申请拿生产许可证时不一样,公司对人员调整后需要备案吗?还是就以这次申报认证的生产和质量负责人为准呢? 答:以许可证电脑系统上备案的名单为准。 59 我公司是一位于中山国家健康基地新办制药企业,厂房建设己竣工,己向省局递交药品生产许可证的申报资料,并和一研究单位合作开发了两个中药 9 类品种。我公司可否在取得药品生产许可证后,将药品注册和 GMP 认证同时申报?如果不妥,根据我公司的实际情况,能否提供指导性方案,!
28、答:必须取得产品注册文号后方能认证。 60 在哪个网站或数据库或标准库能查到药品包装后密封性检查的方法及标准的信息？如泡罩包装品、铝塑袋包装品、塑料瓶+复合箔封口品等应如何检密封性？我已找过 sfda、技监局、中国医药包装网等网站均无所获。 答:需要向国家标准部门技术质量监督管理局查询,他们有这样的标准。 61 我公司是一精细化工企业,现正在第一次建设某药用辅料的 GMP 车间,目前车间及软硬件设施还没有完成,估计在十一月下旬完成并申请验收。现请问一下GMP 认证有没有规定期限？ 答:药用辅料还没有规定期限。 62 请问哪里可以查到报委托检验的程序和申报资料要求? 答:委托检验备案只需要提供“委托检验合同“即可, 63 药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中,如遇使用频次较少的大型检验仪器设备(如核磁、红外等),相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。请问具有资质的单位包括药厂吗?如果包括药厂,那对于药厂来说应具有什么资质才可接受委托检验? 答:包括药厂,在取得 GMP 证书后,
