1、第二篇 药物制剂的基本理论(物理药剂学)第九章 药物溶液的形成理论第九章 第一节 药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的有合剂、芳香水剂糖浆剂溶液剂和酊剂等；外用的有洗剂、搽剂灌肠剂、含漱剂滴耳剂滴鼻剂等。另外还有高分子溶液，如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。制备药物溶液首先要涉及药物在溶剂中的溶解度问题，现将常用药用溶剂介绍如下：一药用溶剂的种类(一)水水是最常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要可制成注射用水纯化水与制药用水来使用。(二)非水溶剂药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂，可以增
2、大药物的溶解度，以制成溶液。1醇与多元醇类 乙醇丙二醇 甘油聚乙二醇-200聚乙二醇-400聚乙二醇-600 丁醇和苯甲醇等，能与水混溶。2醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等，能与乙醇丙二醇和甘油混溶。3酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能与水和乙醇混溶。4酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6亚砜类 二甲基亚砜，能与水和乙醇混溶。二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数溶剂的介电常数(dielectric constant)
3、表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值求得，如式(9-1)所示。(9-1)式中，C0-电容器中在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测得空气的介电常数接近于。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。常用溶剂的介电常数数据见表 9-1。表 9-1 物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂 溶剂的介电常数 溶质水 80 无机盐有机盐 水极 二醇类 50 糖鞣质 溶性 甲醇乙醇 30 蓖麻油蜡 性递 醛酮氧化物高级醇 20 树脂挥发油弱电解质 递减 己烷苯四氯化碳乙醚 5 脂肪石蜡烃类汽油 减矿物油植物油 （二）溶解度参数
4、溶解度参数(solubility parameter)是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数 i 可用式(9-2) 表示。(9-2)式中，i-分子间的内聚能；Vi-物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔汽化热求得，即 iHv-，因此:(9-3)式中，Vi-物质在液态时 T 温度下的摩尔体积；Hv- 摩尔汽化热；R-摩尔气体常数；T-热力学温度。由于溶解度参数 表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的 值越接近，他们越能互溶。若两组分不形成氢键，也无其他复杂的相互作用，且两组分的溶解度参数 值相等，则该溶
5、液为理想溶液。一些溶剂与药物的溶解度参数分别见表 9-2，9-3 。表 9-2 一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数液 体Vcm3mol-1 J1/2cm-3/2正丁烷正己烷乙醚环己烷乙酸乙酯苯氯仿丙酮正辛醇乙醇甲醇二甲基亚砜，丙二醇甘油水 101.4 4.11131.6 14.93104.8 15.75108.7 16.7798.5 18.2089.4 18.6180.7 19.0274.0 20.04157.7 20.0758.5 26.5940.7 29.6671.3 26.5973.6 30.2773.3 36.2018.0 47.86表 9-3 一些药物的摩尔体积与溶解度参数药 物Vcm3
6、mol-1 J1/2cm-3/2苯甲酸咖啡因苯巴比妥磺胺嘧啶甲苯磺丁脲 104 21.89144 28.84137 25.77182 25.57229 22.30关于溶解度参数在生物过程中的应用，从药理生理的观点来看，药物分子能溶于生物膜极为重要，但生物膜不是简单的溶剂。因此，简单的溶液理论并不适用于体内。生物膜脂层的溶解度参数 的平均值为 17.802.11 与正己烷的 值(14.93)和十六烷的 值(16.36)接近。整个膜的 平均值为 21.070.82，很接近正辛醇的 (21.07) 。因此，正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第九章 第二节 药物的溶解度与溶出速度药物的溶
7、解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息，也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。一、药物的溶解度(一)药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中(或 100g 溶液或100ml 溶液)溶解溶质的最大克数来表示。例如咖啡因在 20水溶液中溶解度为 1.46，即表示在 100ml 水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。溶解度也可用物质的摩尔浓度 mol/L 表示。中国药典2000 年版关于药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶
8、、极微溶解、几乎不溶和不溶。这些概念仅表示药物大致的溶解性能，至于准确的溶解度，一般以一份溶质(1g 或 1ml)溶于若干毫升溶剂来表示，药典分别将它们记载于各药物项下。药物的溶解度数据可查阅默克索引(The Merk Index)各国药典、专门性的理化手册等。对一些查不到溶解度数据的药物，可通过实验测定。(二)溶解度的测定方法各国药典规定了溶解度的测定方法。中国药典 2000 年版规定了详细的测定方法，参见药典有关规定。溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同 .第九章 第三节 药物溶液的性质与测定方法(1)一药物溶液的渗透压(一)渗透压半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通
9、过,而药物分子不能通过的膜。如果半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂,则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡,此时两侧所产生压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压的单位以渗量 Osm 表示，即渗透摩尔浓度。1 Osm 是 6.0221023 个粒子在 1L水中存在的浓度。通常以毫渗摩尔(mOsm) 为单位，1mOsm1/1000 Osm。毫渗摩尔(mOsm)以每升溶液中溶质的毫摩尔来表示，即：(9-11)式中, n-溶质分子溶解时生成的离子，在理想溶液中葡萄糖 n=1，氯化钠或硫酸镁
10、n=2，氯化钙 n=3。(二)渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得。(9-12)式中，K- 冰点降低常数 ,溶剂不同 ,K 值不同,对水溶剂 K=1.86；m-渗透压摩尔浓度。测定药物溶液的渗透压时,只要能测得药物溶液的冰点降低值,就可求出。对药物的注射剂、滴眼剂等,要求制成等渗溶液，正常人血浆渗透压为 749.6kPa。等张溶液(isotonic solution)是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态诸多因素之一。因此等渗和等张是不同概念，详见第三章第二节注射剂。冰点降低法测定渗透压摩尔浓度，对
11、于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。1测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计。2测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液渗透压摩尔浓度。若供试溶液的浓度大于 3000 毫渗摩尔浓度或超出仪器测定范围时，可用适宜的溶剂稀释后测定。3渗透压比的测定 供试品与 0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率称为渗透压比：(9-13)式中，OT 一测得药物溶液的渗透压摩尔浓度； OS 一测得标准液 0.9%NaCl 溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于 1 为等渗溶液，大于 1 时为高渗溶液，小于 1 时
12、为低渗溶液。二、药物溶液的 pH 与 pKa 值测定(一)药物溶液的 pH 值1生物体内的不同部位的 pH 值 人体的各种组织液的 pH 值不同，如血清的和泪液的pH 值约为 7.4，胰液的 pH 值约为 7.58.0，胃液的 pH 值约为 0.91.2，胆汁的 pH 值约为 5.46.9，血浆的的 pH 值为 7.4，一般血液的 pH 值低于 7.0 或超过 7.8 会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高 pH 值的液体输入体内。2药物溶液的 pH 值 药物溶液的 pH 值偏离有关体液正常 pH 值太远时,容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的
13、pH 值。在一般情况下，注射液 pH 值应在 49 范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液 pH 值应为 6 8，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液 pH 值对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的 pH 值，有关药物溶液 pH 值在药典中有规定，如葡萄糖注射液的 pH 值 3.25.5，这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。3药物溶液 pH 值的测定 药物溶液 pH 值的测定多采用 pH 计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。(二)药物的解离常数1解离常数 弱电解质药物(弱酸、弱碱) 在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。药物在体内的
14、吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa 值是表示药物酸碱性的重要指标，它实际上是指碱的共轭酸的 pKa 值，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以 pKa 值越大，碱性越强。药物的酸碱强度按pKa 值可分为四级，如表 9-5。2.解离常数的测定 测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法溶解度法等。其具体测定方法可参考文献。表 9-5 药物的酸碱强度pKa 酸性强度 碱性强度12 极弱酸 强碱 第九章 第三节 药物溶液的性质与测定方法(2)三、药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力的测定方法很多，有最大气泡法吊片法和滴重法等，在此对较常用的滴重法作一简介，其他见有关文献。滴重法 滴重管是用一支刻度吸量管吹制而成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温
