1、1医学遗传学复习重点1. 什么是医学遗传学？医学遗传学是运用遗传学的知识和方法发现遗传病的发病机制、诊断、治疗和预防的一门综合学科。2. 遗传病与先天性疾病或家族性疾病之间的关系？有何不同？遗传病不应与先天性疾病等同看待，先天性疾病是指个体出生后即表现出来的病，由于许多遗传病在出生后即可看到，因此大多数所谓先天性疾病就是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。但是也有许多先天性疾病是在胎儿发育过程中受某种环境因素（或致畸因素）的作用下形成的。如某些药物引起的畸形，孕妇在早期感染风疹病毒引起的胎儿出生缺陷等。相反有些遗传病在出生时尚未表现出来，发育到一定年龄才会发病。遗传病也要与家族性疾病加以区别。家
2、族性疾病是指某些表现出家族性聚集现象的疾病。许多遗传病，特别是显性遗传病，常看到连续的家族性聚集，即所谓有家族史。但也有不少遗传病，特别是隐性遗传病，常常为散发的，无家族发病史。相反，一些传染病（如肝炎、肺结核等）和某些维生素缺乏症（如夜盲）可有家族性聚集现象，但这类疾病不是遗传病，所以遗传病也不等于家族性疾病。3. 遗传病的分类：遗传病是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。1) 单基因病：起因于突变基因，常呈特征性的家系传递格局。A 常染色体显、隐性遗传病 B.X 连锁显、隐性遗传病 C.Y 连锁遗传病2) 染色体病：染色体数目或结构的改变所致的疾病3) 多基因病：有两对以上
3、等位基因和环境因素共同作用所致的疾病4) 线粒体基因病：线粒体 DNA 为呼吸链部分肽链及线粒体蛋白质合成系统 rRNA 和tRNA 编码，这些线粒体基因突变可致线粒体基因病，随同线粒体遗传，呈细胞质遗传。5) 体细胞遗传病：一般不向后代传递4. 人类基因组计划（概念）：人类基因组计划（HGP）是美国科学家于 1985 年提出，1990 年实施的，旨在阐明人类基因组 DNA3.2109bp 序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面的认识自我的一项宏伟的科学工程。它包括内容有：测定组成人类基因组的全部 DNA 序列，从而为阐明人类所有基
4、因的结构与功能，解码人类生命奥秘奠基，构建人类基因组遗传图、物理图、序列图，为最终完成基因图打下基础。5. 人类基因组 DNA 的组成：人类所有 DNA 组成了人类基因组，包括核基因组和线粒体基因组。A. 基因序列和非基因序列：基因序列系基因组中决定蛋白质的 DNA 序列，它的一端有起始密码子 ATG，另一端有终止密码子，在起始密码子与终止密码子之间 DNA序列的长短不同因基因而异，这种 DNA 序列称为开放阅读框（ORF） 。B. 编码序列和非编码序列：编码序列系指编码蛋白质的 DNA 序列，也就是外显子序列。C. 单一序列和重复序列：a.单一序列指在基因组中只出现一次的 DNA 序列即单拷
5、贝 DNA 序列。b.重复序列：串联重复序列-卫星 DNA、小卫星 DNA、微卫星 DNA；分散重复序2列。6. 基因组的突变方式：a) 点突变：转换、颠换、同义突变、错义突变、无义突变。b) 移码突变：是指在 DNA 编码序列中插入或丢失一个或几个碱基，造成插入点或缺失点下游的 DNA 编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变。c) 动态突变：组成 DNA 分子中的核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增，从不稳定三核苷酸到三十三个核苷酸数目不等的重复序列，其中一些微卫星 DNA 或称为短串联重复序列。7. 遗传图谱：包括：a.遗传连锁图谱: 即通过计算连锁的遗传标志之间的重
6、组率确定它们的相对距离，一般用厘摩(cM)即每次减数分裂的重组率为 1%来表示。b. 物理图谱：确定各遗传标志之间的物理距离的图谱，以碱基对的个数来表示.8. Lyon 假说要点：a) 失活发生在胚胎早期。X 染色体随机失活发生在女性早期发育阶段。b) X 染色体的失活是随机的c) 失活是完全的。雌性哺乳动物体细胞内仅有一条 X 染色体是有活性的。d) 失活是永久的和克隆式的。一旦某一特定的细胞内的 X 染色体失活，那么由该细胞而增值的所有子代细胞也总是这一个 X 染色体失活。9. 染色体着丝粒的位置是恒定不变的，可将染色体分为 4 种类型：a) 中着丝粒染色体：着丝粒位于中央，纵轴的 1/2
7、5/8 之间b) 亚中着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的 5/87/8 之间c) 近端着丝粒染色体：着丝粒靠近一端，位于纵轴的 7/8末端之间d) 端着丝粒染色体：着丝粒位于染色体末端，没有短臂人类只有前三种。10. 染色体核型分析：核型：一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。核型分析：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析。11.显常核型的描述：如 1p31,表示 1 号染色体短臂 3 区 1 带包括：a 染色体号 b 臂的符号：短臂（p）, 长臂（q）c 带的序号 d 区的序号12. 嵌合体：一个个体内同时存
8、在两种或两种以上核型的细胞系，这个个体称嵌合体。13. 染色体数目畸变:A.整位数改变机制：a) 双雌受精：一个二倍体的一场卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合子。b) 双雄受精：一个正常的卵子同两个正常的精子发生受精c) 核内复制：一次细胞分裂时，DNA 不是复制一次而是复制两次。d) 核内有丝分裂：在细胞分裂时，染色体复制了一次，但致分裂中期核膜仍未破裂、消失，也无纺锤体形成。B.非整倍数改变：a.亚二倍体（ 2n-m）b.超二倍体(2n+m)机制：a.染色体不分离：1）受精卵的卵裂早期的有丝分裂过程中不分离 2）减数分裂时不分离 b.染色体丢失14. 染色体结构畸变的类型
9、及产生机制：3常见的染色体结构畸变有缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等1）缺失：染色体片段的丢失，使位于这个片段的基因也随之发生丢失。2）重复：一个染色体上某一片段增加了一份或一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。3）倒位：是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转 180 度后重接，造成染色体上基因顺序的重排。4）易位：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位5）环状染色体：一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环状染色体。罗伯逊易位：又称着丝粒融合，是发生于近端着丝粒染色体的在着丝粒部位或着丝粒附
10、近部位断裂，长臂在结合在一起的易位形式。15.21 三体综合征：A. 临床特征：生长发育迟缓，不同程度的智力低下和包括头面部特征在内的一系列异常体征。智力发育不全是最突出的特征。患者呈现特殊面容：眼距过宽，眼裂狭小，外眼角上倾，内眦赘皮，耳廓常低位，舌大外伸，流涎，即伸舌样痴呆，肌张力低下，四肢短小，手短宽而肥。B. 遗传类型：a.21 三体型 47，XX(XY),+21 b.易位型 D/G 易位：46，XX(XY),-14， +t(14q21q);G/G 易位 如 21/21 易位：46,XX(XY),-21，+t(21q21q) d.嵌合型16.Klinefelter 综合征：也称先天性睾
11、丸发育不全或原发性小睾丸症A. 临床症状：以睾丸发育障碍和不育为主要特征，阴茎发育不良、睾丸小或隐睾。患者体征呈女性化倾向，大部分人无胡须、无喉结、体毛稀少、阴毛呈女性分布、稀少或无毛、皮肤细嫩B. 核型：47，XXY17.Tunner 综合征：又称性腺发育不全或卵巢发育不全A. 临床特征：身体发育迟缓，身材矮小，后发际低、第二性征发育差、表现为成年外阴幼稚、阴毛稀少、乳房不发育、子宫发育不良、原发闭经等。 B. 核型：45，X 嵌合体：45 ，X/46 ，XX18. 先证者：是某个家族中第一个被医师或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种形状的成员。19. 常染色体完全显性遗传的特征
12、（如 Huntington 病）：a) 由于致病基因位于常染色体，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病机会均等。b) 患者的双亲中必有一个为患者，大多数为杂合子，患者的同胞中有 1/2 的可能性也为患者。c) 系谱中可见本病的连续传递。d) 双亲无病时，子女通常不会患病（除非发生新的基因突变）20. 常染色体隐性遗传的特征（如镰状细胞贫血、白化病）：a) 致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等。b) 患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递。c) 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时，出生患儿的可能性约占 1/4，患儿的正常同胞中有 2/3 的可能性成为携带者。d) 近
13、亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配高得多421.X 连锁显性遗传病的遗传特征（如抗维生素佝偻病）：a) 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻b) 患者的双亲中必有一名是患者c) 男性患者的女儿全部均为患者，儿子全部正常d) 女性患者（杂合子）的子女中各有 50%的可能性是该病的患者e) 系谱中常可看到连续传递现象22.X 连锁隐性遗传病的遗传特征（如假性肥大性肌营养不良）：a) 人群中男性患者远较女性患者多系谱中往往只有男性患者b) 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，儿子如果发病母亲肯定是一个携带者，女儿也有 1/2 可能性成为携带者c) 男性患者的兄弟、外祖
14、父、舅父、姨表兄弟等也有可能患病d) 如果女儿是一患者，父亲一定是患者母亲一定是携带者23. 表现度（expressivity）：也称为表现变异性（variable expressivity） ，是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的的程度可有显著的差异。24. 外显率：是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。25. 拟表型：由于环境因素的作用使个体的表型与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境引起的表型称为拟表型（phenocopy） ，或表现型模拟。26. 遗传异质性（gene
15、tic heterogeneity）：是同一性状的可以由多个不同的基因或同一基因多种不同突变控制，前者称为基因座异质性，后者称为等位基因异质性。27. 遗传早现（anticipation）:是指一些遗传病（通常是显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重程度增加。28. 不稳定性重复扩增（unstable repeat expansion）:在某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于 DNA 分子中某些短串联重复序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起。因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，故也被称为动态突变。29. 遗传印迹（genet
16、ic imprinting）：或称基因组印迹（genomic imprinting） ，一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印迹。30. 延迟显性：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。31. X 染色体失活：Lyon 假说认为女性两条 X 染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，即为 X 染色体失活，因此女性的两条 X 染色体存在嵌合现象。32. 不完全显性（incomplet
17、e dominance）遗传：也称半显性遗传，杂合子 Dd 的表现介于显性纯合子 DD 和隐性纯合子 dd 的表现型之间，即在杂合子 Dd 中显性基因 D和隐性基因 d 的作用均得到一定程度的表现。33. 不规则显性（irregular dominance）遗传：是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，即在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。34. 共显性（codominance）遗传:是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。如人类的 ABO 血型等的遗传属于这种遗传方式。535. 携带者：在杂合子时，
18、隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代。这种表行正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者。36. 交叉遗传：男性患者的 X 连锁致病基因必然来自母亲，以后又必定传给女儿，这种遗传方式称交叉遗传。37. 微效基因：人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，故称为微效基因。38.累加效应：若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应39. 易患性（liability）：在许多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病
19、的可能性称为易患性。40. 发病阈值（threshold）：当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。41. 遗传度（heritability）：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小，遗传度越大，表明遗传因素对病因的贡献越大。42. 多基因病发病风险估计：1）有家族聚集现象，患者亲属发病率高于群体发病率，但随着与患者亲缘关系变远，发病率越来越低。2）亲属中患病成员越多，再发风险越高。3）患者病情越严重，亲属再发风险越高。原因：多基因遗传病中，如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阈值而带有更多的易感性基因。4）当发病率存在性别
20、差异时，发病率低的性别患者亲属再发风险高原因：卡特效应：即群体中患病率较低的但阈值较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高，相反，群体中患病率相对较高但阈值较低性别的先证者，其亲属再发风险相对较低。43. 影响多基因遗传病再发风险与遗传度的关系：qr 是群体患病率 qg 的平方根，即 qr ,当遗传度低于 70%80%时，患者一级亲属再=qg发风险（q r）低于 ，当遗传度高于 70%80%时，一级亲属再发风险高于qg qg44.近婚系数：后代发生统一祖先同一基因纯合的概率，用 T 表示45.基因频率：指某一基因在群体中出现的频率，即一种等位基因占该基因座全部等位基因的比率。同一位点的全部等
21、位基因的频率之和为 1。46.基因型频率：指特定基因型的个体在群体中所占的比率。47. 遗传平衡定律条件：1）基因型频率没有性别差异；2）群体容量无限大；3）随机婚配，即群体内所有个体间婚配机会完全均等，每个配子进入合子的机会也完全均等；4）没有突变和回复突变，也没有来自其他群体的基因交流；5）没有任何形式的自然选择。那么，该群体常染色体基因座上的基因型比例，经过一个世代的随机交配以后，仍可以维持不变，即为遗传平衡定律。48. 适合度：某一基因型与其他基因型相比时能够存活并留下子代的相对能力，用 W 表示49. 选择系数：在选择作用下适合度降低的程度，反应某一基因型在群体中不利于生存的6程度，
22、用 S 表示， S=1-W50. 分子病（molecular disease）：由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。51. 镰状红细胞型贫血：为常染色体遗传，由于 链第六位谷氨酸被缬氨酸取代，成为 HbS。纯合子（ S S）患者症状严重，杂合子（ A S）不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变，称为镰状红细胞性状。52. 先天性代谢病：遗传性酶缺乏引起的疾病53.mtDNA 的遗传特征：a) mtDNA 具有半自主性b) 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同c) mtDNA 为母系遗传d) mtDNA 在细胞分裂过程中的复制分离与遗传瓶颈现象e
23、) mtDNA 具有一致性与阈值效应f) mtDNA 的突变率极高54. 异质性：表示一个细胞或组织既含有野生型，又含有突变型线粒体基因组。55. 肿瘤干系：多克隆细胞群肿瘤中占主导数目的克隆56. 肿瘤旁系：多克隆细胞群肿瘤中占非主导数目的克隆57. 众数：干系肿瘤细胞的染色体数目58. Ph 染色体：95%的慢性粒细胞性白血病（CML）细胞携有 Ph 染色体，可作为 CML 的诊断依据，Ph 染色体的发现首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑59. 癌基因：在反转录病毒的基因组中，能引起动物宿主细胞恶性转化的基因60. 癌基因的激活机制
24、：1) 突变：原癌基因突变，导致编码的蛋白质结构的改变而被激活2) 基因扩增：扩增使基因的表达增高，为细胞的生长提供了优势3) 染色体重排：主要是染色体易位，其次是染色体插入61. 肿瘤抑制基因：是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌基因。62. 基因融合：两种非同源基因部分片段融合。63. 肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论-Knudson 的二次突变假说：遗传型肿瘤是由于第一次突变发生在生殖细胞或者是由父母遗传而来，所以该个体的所有体细胞实质都是潜在的前癌细胞，任何体细胞如果发生第二次突变就会转化为肿瘤细胞，因此这种肿瘤发生具有家族性、多发性的特点。非遗传肿瘤
25、则是由于第一次突变发生在某个体细胞中，只影响这个体细胞增值而来的细胞克隆，成为前癌细胞，如果这个体细胞或其克隆发生第二次突变才可形成肿瘤，具有发现病迟、散发性和单侧性的特点。64. 临床诊断：是医务工作者根据已出现症状的患者的各种临床表现进行分析，并进行疾病的诊断和遗传方式的诊断，是遗传病临床诊断的主要内容、65. DNA 甲基化：基因组 DNA 上的胞嘧啶第五位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5-甲基胞嘧啶，绝大多数 5-甲基胞嘧啶（5-mC）存在于 CpG 二联核苷酸。66.CpG 岛：结构基因 5端附近富含 CpG 二联核苷酸的区域67. 基因组印记：指两个亲本等位基因的差异性甲基化造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性。7如 Prader-Willi 综合征、Angelman 综合征68. 基因表达的重新编程：在自然条件下，早期原始生殖细胞（PGC）携有体细胞样的表观遗传型，在 PGC 进入性腺前后，原有的表观基因被删除，随之在两性生殖细胞中建立特异性与序列特异性的表观遗传型。在受精过程中，受精卵基因组除在生殖细胞成熟过程中建立的，除印记基因以外的全部表观遗传修饰标记，重新建立胚胎发育特有的表观基因组。
