异源性激素分泌综合征.DOC

1、第十一章 异源性激素分泌综合征第一节 异源性激素 第四节 异源性生长激素释放素与生长激发病机制 素综合征异源性激素的来源与临床表现 病因与发病机制异源性激素分泌综合征的诊断标准 临床表现治疗原则 诊断第二节 异源性促肾上腺皮质素综合征 治疗与预后病因 第五节 肿瘤相关性高钙血症发病机制与病理生理 病因与发病机理临床表现 临床特征诊断与鉴别诊断 诊断与鉴别诊断治疗与预后 治疗第三节 异源性促甲状腺素综合征 第六节 其他异源性激素分泌综合征异源性 TSH 综合征 非胰岛素瘤相关性低血糖症临床表现与实验室检查 异源性促性腺激素分泌综合征诊断与鉴别诊断 其他罕见的异源性激素分泌综合征治疗与预后第一节

2、异源性激素1928 年，Brown 等首次报道一例女性支气管癌患者出现糖尿病和多毛症。目前已有不少的异源性激素分泌综合征ectopic hormone(s) secretion syndrome的病例报道。最常见的有恶性肿瘤所致的激素相关性高钙血症，不适当 AVP 分泌综合征（SIAVP）和异源性 ACTH综合征三种 1。在一般情况下，内分泌组织起源的肿瘤所分泌的激素应与相应内分泌组织正常分泌的激素相同。如果肿瘤分泌的激素与相应内分泌组织分泌的正常激素不同或非内分泌肿瘤（如肺癌、肝癌等）分泌的激素称为异源激素（ectopic hormone） ，这种现象称为异源激素分泌，引起临床表现者称为异源

3、性激素分泌综合征，或称为异位激素分泌综合征。二十世纪 80 年代以来，异源性激素分泌综合征的概念的侧重点有些变化，目前认为 2，异源性激素分泌综合征是指起源于非内分泌组织的肿瘤（多为恶性）分泌一种或多种激素或激素类似物而引起相应激素过多的症候群。另外，起源于内分泌组织的肿瘤，除正常分泌的激素外，还合成和释放其他激素并引起相应临床表现者，也称为异源性激素分泌综合征。文献报道的异源性激素分泌综合征以前者（非内分泌肿瘤）占多数。在临床上，认识异源性激素的意义在于：异源激素产生临床症状，有助于较早诊断肿瘤；异源激素可引起严重的并发症，如低钠血症、高钙危象等；异源激素表现出的临床症状（如异源性 ACTH

4、 引起的高皮质醇血症、SIAVP 引起的低钠血症、恶性肿瘤引起的高钙血症）易被误诊为感染、肿瘤颅内转移等，导致治疗错误；异源激素本身可作为肿瘤定位，观察疗效，监测肿瘤复发的重要指标 3；异源性激素的发现有利于发现新的激素，或将其细胞用于肿瘤病因的体外研究。人们观察到肿瘤分泌异源激素的现象并不少见，但导致异源激素分泌综合征者不多，可能与以下几个方面的因素有关：分泌的激素量少，不足以引起临床表现；有些肿瘤分泌的激素仅有免疫活性而无生物活性或生物活性很低，或仅分泌激素原，所以无临床激素过量的表现；有些肿瘤主要分泌一些无活性或低生物活性的激素片段，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）的 或 亚基等 4，不引

5、起临床症状。【发病机制】目前，肿瘤产生异源激素的发生机制尚不清楚，归纳起来主要有两种假说 5。一是APUD 细胞假说。APUD 细胞属于神经内分泌细胞，起源于外胚层神经嵴。有的形成内分泌腺体如垂体前叶、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、胸腺、终鳃腺（人类为 C 细胞）及位于下丘脑的分泌 AVP 和催产素的细胞等；另有一部分散布在消化道粘膜，成为分泌消化道激素的细胞；还有一些则分布于胚胎期原肠的衍生器官中，如支气管、肝脏、胰腺、胆道系统、肾脏及膀胱等泌尿生殖系统；此外，在肾上腺髓质、交感神经节及化学感受器等处也可见到此类细胞。由于 APUD 细胞具有多潜能（多分化）作用，具有潜在分泌多肽激素的能力。正常情

6、况下，上述各种含 APUD 细胞的组织不分泌激素，一旦发生肿瘤就可异源合成和分泌各种激素（被称为“返祖”现象） ；当具有生物活性的异源激素达到一定分泌量时，可引起相应的激素过量的表现，出现异源性激素分泌综合征。文献报道的常见异源激素分泌肿瘤为支气管、肺、胰腺、胸腺、胃肠道等器官的肿瘤，与上述各组织起源肿瘤相符。临床上见到的肺腺癌、大细胞肺癌等不是 APUD 细胞肿瘤，但往往分泌 ACTH、MSH及降钙素等，其他非 APUD 系统组织也能产生 PTH、HCG 等激素，这些都无法用 APUD细胞合成和分泌激素来解释。此外，为什么正常情况下上述器官的 APUD 细胞并不分泌激素，而发生肿瘤后就能大量

7、合成与分泌激素？这种“返祖”现象的起因还有待进一步研究。二是抑癌基因去抑制假说。人类基因组由 3109 个碱基对组成，共编码约 10 万个基因。正常情况下，仅有约 15%的基因表现出转录活性，另 85%的基因处于抑制状态（非活化状态） ，从而导致细胞的形态与功能各异。非内分泌肿瘤细胞正常状态时并不表达编码激素的基因，发生肿瘤后，由于某些因素产生基因“去抑制（抑制解除） ”作用，导致这些基因的异常表达，发生转录与翻译并合成某些肽类甚至蛋白质激素。有人认为所有的肿瘤由于基因抑制解除作用，都有产生激素的能力，只是产生的激素可多可少，可有或无活性而已。但是，肿瘤分泌异源激素具有一定规律性，如小细胞未分

8、化肺癌（燕麦细胞癌）和胸腺癌常产生 ACTH，故有人在随机抑制解除观点的基础上，提出了非随机抑制解除学说，认为 DNA 除能编码 mRNA（活化态）和不能编码 mRNA（抑制态）两种状态外，还有其他两种类型，一种是较易被某些“效应物”去抑制的 DNA，另一种是只在异常状态时（如细胞发生癌变）才发生去抑制作用。但这些假说都还有待进一步验证。除了上述假说外，还有癌基因学说，细胞分化障碍学说等。【异源性激素的来源与临床表现】根据肿瘤细胞形态、组织生化特征、胚胎发生及其所产生的激素，可将产生异源激素的肿瘤分为三类：第一类肿瘤大多数起源于 APUD 细胞（源于外胚层神经嵴） ，如类癌、甲状腺髓样癌、胸腺

9、癌、胰岛细胞癌、胆管癌、燕麦细胞癌等。所产生的异源激素有胰岛素、ACTH、MSH、AVP、降钙素、胃泌素、胰高糖素、胰泌素、儿茶酚胺及其他生物胺类如 5-羟色胺和组织胺等；正常情况下，这些激素由 APUD 细胞系统产生。第二类肿瘤多起源于中胚层，此类肿瘤细胞不同于第一类肿瘤细胞，细胞内缺乏分泌颗粒。可分为三个亚类：产生异源性 PTH 或 PTHrP 并引起高钙血症，包括肺鳞状细胞癌、肾癌 6、肝癌、卵巢癌等；分泌 GH 和 PRL，包括肝癌、肾癌、胃癌、甲状腺髓样癌 7；分泌胎盘激素如HCG， HPL，包括肝癌、肺癌。第三类肿瘤包括嗜铬细胞瘤、旁神经节瘤（paraganglioma） 、神经母

10、细胞瘤及神经节细胞瘤，能合成和分泌第一、二类肿瘤所分泌的激素。此为异源激素分泌肿瘤的大致分类，还可以有例外，如 APUD 细胞瘤中的类癌可产生 HCG，而非 APUD 瘤中的肺癌又可产生 ACTH。大部分肽类激素都可由肿瘤异源性分泌，且主要由非内分泌肿瘤分泌，详见表 2-9-1。糖蛋白激素如 LH、FSH、TSH 则很少由垂体外组织异源性分泌，但可由异位垂体组织分泌 8。这可能是因为，两个亚基的基因必须同时异源性表达，且同时对亚基进行适当的糖基化并形成完整的具有生物活性的二聚体激素，要同时完成这些步骤所需的酶类很多，合成结构完整的糖蛋白激素比较困难。另外，甲状腺激素和类固醇激素除了能由含相应腺

11、体组织的畸胎瘤产生外，不能由腺体外肿瘤异源性分泌，这是由于非类固醇起源组织中不含合成甲状腺激素和类固醇激素所需的各种酶系。表 2-9-1 异源性激素的来源及相应临床表现异源性激素来源的常见肿瘤 主要症状ACTH、 MSH、 LPH、CLIP、 -内 啡 肽小细胞未分化(燕麦细胞)肺癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、甲状腺髓样癌、类癌Cushing 症候群，皮肤色素沉着，浮肿等AVP（ADH） 肺癌（燕麦细胞癌） 、胰腺癌、淋巴肉瘤、胸腺癌全身乏力、低钠血症，严重者水中毒GHRH 肺癌、类癌 肢端肥大症（成人） 、巨人症（儿童）降钙素 肺癌、类癌、乳腺癌 HCG 肺癌、肝癌、肾癌、肾上腺皮质癌等 成年男性

12、乳腺发育，男童性早熟HPL 肺癌、肝癌 女性化乳腺各种升高血钙因子PTHrP 肺癌、肾癌、乳腺癌 高钙血症的各种表现，如恶心、食欲不振、溃疡、腹胀、便秘、多饮、多尿、嗜睡等TNF 各种恶性肿瘤1,25-(OH)2D3 淋巴瘤、结节病PGs 肾癌、类癌PTH 肾 癌 、 肝 癌 、 肺 扁 平 上 皮 癌 (?)、 卵 巢 癌 (少 见 )GH 胰岛细胞癌、肺癌、胃癌 骨关节病、肢端肥大症CRH 肺癌、类癌 Cushing 症候群、浮肿、皮肤色素沉着促红细胞生成素 肝癌、肾上腺皮质癌、子宫肌瘤、小脑血管母细胞瘤红细胞增多、颜面潮红、头晕ANP 肺癌 消化道其他激素GRP 肺癌 GIP 不明 SS

13、 肺癌、甲状腺髓样癌 胰多肽 类癌 VIP 肺癌 水泻、低血钾、低胃酸综合征P 物质 不明 motilin 不明 IGF-2 肝癌、间皮瘤、肾上腺癌、消化道肿瘤 急性、快速低血糖症，神经精神症状PRL 肺癌、肾癌 TSH 消化道或附属腺体肿瘤如胃、结肠、胰腺肿瘤；支气管癌、生殖系肿瘤甲亢（症状不典型）LH、FSH 肺癌、肝癌、肝母细胞癌、恶性黑色素瘤等男性：乳腺发育（成人） ， 性早熟（儿童） ；女性：月经失调、闭经注：ACTH：促肾上腺皮质素；MSH：黑色素细胞刺激素；LPH：促脂激素；CLIP：促肾上腺皮质素样中叶肽；AVP（ADH）抗利尿激素； GHRH：生长激素释放激素；PTHrP：甲

14、状腺激素相关蛋白（肽）；TNF ：肿瘤坏死因子-；1,25-(OH) 2D3：1,25-双羟维生素 D；PGs ：前列腺素；PTH ：甲状旁腺激素；TSH：促甲状腺激素；HCG：人绒毛膜促性腺激素；HPL：人胎盘生乳素； GH：生长激素；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；ANP：心钠素（心房利钠肽） ；GRP：胃泌素释放肽；GIP：胃抑肽；motilin ：胃动素；IGF-2：胰岛素样生长因子 -2；PRL：催乳素；LH：促黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；SS：生长抑素。【异源性激素分泌综合征的诊断标准】经过多年研究、综合文献报道一并总结经验，有人提出判定异源性激素分泌综合征的诊断标准：肿瘤病

15、人血液或尿液中某激素水平升高，并出现相应的临床综合征；正常情况下，该腺体或组织并不合成、分泌此种激素；切除肿瘤后，激素水平恢复正常且相应激素过量的表现逐步缓解并消失；抑制正常来源的内分泌激素或切除正常内分泌腺组织（常由于误诊所致） ，体内激素水平仍高，相应的临床综合征仍存在；肿瘤激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制，例如异源性 ACTH 综合征患者，用大剂量地塞米松不能抑制肿瘤分泌 ACTH； 可排除其他原因所致的疾病 ；肿瘤组织中该激素水平高于周围其他组织水平；肿瘤组织中该激素免疫组织化学反应阳性；肿瘤组织中该激素mRNA 表达明显升高；流经肿瘤的动脉与静脉血中激素水平差别显著，静脉

16、血中激素水平远高于动脉血；肿瘤体外培养时可以产生该激素；肿瘤细胞与同位素标记的氨基酸体外培养时，可以观察到该激素的合成与分泌；将肿瘤接种到动物模型，可以证明动物体内有此激素产生。在上述诊断标准中，第 1、2 条常作为临床诊断的最低标准；其中第 9、10 条诊断标准最可靠；目前分子生物学技术的不断发展使第 11、12 条在临床上得到广泛应用。综合上述异源激素常见肿瘤来源、综合征主要症状特点及各条诊断标准，当患者出现上述任一异源性激素分泌综合征的症状时，需进一步完善各项检查如胸、腹部的影像学检查（X 线照片、腹部 B 超、CT 、MRI 等） 、全身 111In-标记奥曲肽闪烁照相及各种肿瘤标志物

17、测定；必要时可考虑分区分段选择性静脉采样测定激素水平等，明确有无肿瘤及肿瘤的具体定位。但临床上往往难以找到肿瘤病灶。因为有些肿瘤组织在形成较大肿瘤（可定位时）前的很长时间内，就表现出异源性激素分泌综合征症状。文献报道在随访中追踪观察时间最长达 12 年才出现肺类癌病灶 9，经手术切除类癌肿瘤后，激素水平下降，异源性激素分泌综合征表现缓解。【治疗原则】一、原发病的治疗（手术治疗）异源性激素分泌综合征治疗的关键在于找到肿瘤病灶并手术切除；术前可行化疗、放疗或针对肿瘤进行放疗联合化疗等，使其不再具有分泌激素的能力 10。二、药物治疗当无法去除异源性分泌激素的肿瘤病灶时，考虑用适当药物来阻滞激素的合成

18、与分泌（包括异源激素和其靶腺组织合成与分泌的激素）：如异源性 ACTH 综合征可选用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物治疗（详见本篇第四章第五节） ；选用激素拮抗剂阻止激素作用于机体，不产生相应的激素过多的各种症状等；奥曲肽可用于多种异源分泌激素肿瘤的治疗以减少异源激素分泌。三、对症治疗主要包括：低钾血症时口服或静脉补充钾盐；高钙血症时，积极补液，并降低血钙：可选二膦酸盐静脉滴注（详见本章第五节） ；低血糖症时，持续静滴补充葡萄糖，并可应用胰高糖素等升血糖激素；并发糖尿病者积极控制糖尿病，可选胰岛素降血糖治疗；胰源性腹泻：积极补液，维持水、电解质、酸碱平衡等。【参考文献】1. Pierce ST.

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25、增加 1。目前统计，文献报道异源性 ACTH 综合征约占Cushing 综合征总病因的 10%20%。与 Cushing 病不同的是，异源性 ACTH 综合征以男性多见，常突然起病，病情进展迅速，病人多以近端肌病和四肢水肿为主诉就诊，伴高血压、低血钾碱中毒，但多毛则不常见；血 ACTH 水平可极度升高，可致严重皮肤色素沉着；恶性肿瘤的其他特点如食欲下降，体重减轻和贫血一般都存在。恶性肿瘤异源性分泌 ACTH综合征，患者一般不会出现典型 Cushing 综合征的满月脸、向心性肥胖等特征性体征；而恶性程度相对较低、生长相对缓慢的支气管或胸腺类癌患者起病较隐匿，常伴典型Cushing 综合征的表现，

26、如满月脸、向心性肥胖、近端肌萎缩/ 近端肌病和烦渴、多尿等典型症状，此类患者色素沉着和多毛也较常见。异源性 ACTH 综合征可发生于任何年龄，以中老年多见，年龄最小者为 8 岁胸腺类癌 2。【病因】导致异源性 ACTH 综合征的肿瘤主要来源于神经内分泌细胞，小细胞肺癌（约 45%） 、胸腺类癌（约 15%） 、支气管类癌（约 10%） 、胰岛细胞癌（约 10%） 、其他类癌肿瘤（约 5%） 、嗜铬细胞瘤（2%） 、卵巢腺癌（ 1%） ；还有其他少见原因如鼻咽癌、宫颈小细胞癌 3、硬脊膜脂肪瘤（spinal epidural lipomatosis） 4等。另外，有极少数肿瘤能合成和分泌CRH/

27、CRF，称为异源性 CRH 综合征，临床特点与异源性 ACTH 综合征相似；只是此综合征患者对 CRH 兴奋试验有反应，表现为血 ACTH 和皮质醇水平升高，尿游离皮质醇（UFC）排泄增加，应注意与 Cushing 病相鉴别。异源性 CRH/CRF 综合征可有典型Cushing 综合征的表现，如 Preeyasombat 于 1992 年报道 1 例 12 岁儿童 Ewing 肉瘤分泌CRF 样肽，引起典型 Cushing 样表现；Tagliabue 曾报道一例甲状腺髓样癌分泌 CRH 引起异源性 CRH 综合征病例。【发病机制与病理生理】正常情况下，很多非垂体组织都可检测到 POMC mRN

28、A，但通常为 800bp 的短转录子，其转录活性由位于 POMC 基因的第 3 个外显子的下游启动子激活，由于转录子不包含指导POMC 进入分泌通路的信号肽序列 5，因此非垂体性 POMC 基因转录不会合成具有生物活性的 POMC 产物。而分泌 POMC 的非垂体性肿瘤的 POMC mRNA 可达 1150bp，与垂体的POMC 表达相似；此外，很多非垂体性肿瘤也含由大量静止垂体细胞上游启动子所启动的1350bp 的转录子。垂体、正常非垂体组织和非垂体性肿瘤各自 POMC 转录启动子间的差别为研究肿瘤 POMC 基因表达机制提供了线索。小细胞未分化肺癌中的神经内分泌细胞比例增加，但目前尚不清楚

29、是由哪种启动子引起 POMC 转录。非垂体性肿瘤合成 POMC 的过程通常不完整，释放入血的 POMC 片段的生物活性低，所产生的 ACTH 较正常 ACTH 大。1971 年，Yalow 等首次将其称为异源性 ACTH 肿瘤患者血中的“大 ACTH”（big ACTH ） 。用 RIA 法可测得大 ACTH，两点法 IRMA 却无法测到。异源性 ACTH 综合征患者的血 ACTH 前体/ACTH 比值高达 58:1，而 ACTH 依赖性 Cushing病患者为 5:16。非垂体性肿瘤所合成的 POMC 也生成 ACTH 的小分子肽片段（图 2-9-1） 。垂体前叶的ACTH 细胞合成 POM

30、C 的主要降解产物有六种：氨末端肽、连接肽、ACTH、-LPH、 -LPH 和 -内啡肽；主要由于 POMC 的六个二盐基位点中的四个被激素原转化酶PC1/PC3 分解所致。正常情况下，PC2 转化酶仅存在于垂体中叶而不是垂体前叶细胞中。由于 PC2 转化酶的作用，啮齿类动物的垂体中还存在 CLIP 和 -MSH（522） ，在非垂体性肿瘤提取物中也可检测到这两种中间多肽 7，表明肿瘤中亦有 PC2 转化酶。肿瘤中这两种中间多肽分泌量不大，不能作为有效的血清肿瘤标志物，但异源性 ACTH 综合征血清LPH/ACTH 比值较 Cushing 病时高，也反映了非垂体性肿瘤中的 PC2 转化酶活性是

31、增加的。图 2-9-1 POMC 及降解产物示意图注：POMC ：阿片促黑素皮质素原；ACTH：促肾上腺皮质素；NT：氨末端肽；JP ：连接肽；-LPH：-促脂激素；-MSH： 黑素细胞刺激素； 3-MSH： 3 黑素细胞刺激素； 1-MSH： 1-黑素细胞刺激素；CLIP：促肾上腺皮质素样中叶肽； -LPH：-促脂激素；-MSH：-黑素细胞刺激素；-END：-内啡肽。 ：仅见于非垂体性肿瘤的 POMC 的降解片段；：仅见于垂体中叶来源的 POMC 的降解片段；：正常垂体组织来源 POMC 的降解片段 /裂解片段。实际上在所有小细胞肺癌和大部分非小细胞性肺癌的肿瘤提取物中均可检测到 ACTH样

32、物质活性。原位杂交时至少有 1/3 小细胞肺癌组织的 POMC mRNA 呈阳性反应，而临床上仅有 1%3%的小细胞肺癌患者表现出 ACTH 过量的症状和体征，这也是异源性激素分泌远较异源性激素分泌综合征多见的原因之一。分泌 ACTH 的肿瘤患者可通过几种机制保-LPHLPHLPHJP ACTH-MSH CLIP -LPH -END-END(127)-MSH(522)SSs-s 3-MSHNTSSs-s 1-MSHPOMC护机体免受过量激素影响而不产生症状。如恶性肿瘤所含 POMC 的 mRNA 和多肽较垂体瘤时量更少，故不足以产生过量的 ACTH；神经内分泌腺的肿瘤较垂体 ACTH 细胞活性

33、低，故有效生成 POMC 和分泌多肽物质能力较低；POMC 分解不完全，生成的 ACTH 片段不完整，生物活性低，即使有的肿瘤合成了大量的 ACTH，却被降解为 CLIP7，不产生ACTH 过量的表现。【临床表现】据统计，异源性 ACTH 综合征占 Cushing 综合征的 10%20%。其临床特点可归纳为以下几个方面。一、Cushing 综合征异源性 ACTH 分泌肿瘤可分为显性和隐性两大类。显性者恶性程度高，肿瘤生长快，体积大，病情进展迅速，各种影像学检查时容易发现肿瘤，分泌的 ACTH 量多，双侧肾上腺明显增生，血皮质醇升高。由于病情进展快，通常无典型 Cushing 表现；但过量皮质醇

34、的盐皮质激素样作用 8所致的低血钾、碱中毒、高血压及糖耐量异常、水肿、肌无力、肌萎缩等症状往往很严重。有人认为低血钾与 11-羟类固醇脱氢酶作用缺乏或受抑制有关，此酶作用缺乏或减低使皮质醇无法转化为可的松，而发挥盐皮质激素样作用 9。隐性者的恶性程度相对较低，肿瘤生长慢、体积小、肿瘤直接对机体造成的危害不大，常规影像学检查难以发现；此类肿瘤的自然病程长，有足够的时间表现出典型 Cushing 样表现。有报道异源性 ACTH 分泌所致 Cushing 综合征患者经随访 12 年后才经影像学检查发现肺部类癌病灶 10。隐性肿瘤所致异源性 ACTH 综合征更要注意与 Cushing 病鉴别。Cush

35、ing 综合征的表现可与肿瘤同时出现，但不少异源性 ACTH 综合征患者的皮质醇增多表现可早于肿瘤症状数年。当 Cushing 综合征患者无垂体肿瘤、肾上腺肿瘤或结节样增生时，应警惕异源性 ACTH 综合征的可能。二、皮肤色素沉着较其他原因所致 Cushing 综合征更常见，由图 2-9-1 可看出，非垂体性肿瘤合成与分泌的 POMC 除了降解成氨末端肽、连接肽、-LHP 等外，还进一步降解产生大量的 1-MSH 和 -MSH，导致皮肤色素沉着。三、原发肿瘤的相应表现异源性分泌 ACTH 多见于小细胞未分化肺癌、类癌、胸腺癌、甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤等 APUD 细胞肿瘤，还可见于

36、肺腺癌、鳞状细胞癌、肝癌等非 APUD 瘤。肿瘤可引起局部压迫症状，如胸腺类癌可引起腔静脉阻塞综合征，侵犯神经引起疼痛。另外还常伴有贫血、恶病质、低热等全身表现。【诊断与鉴别诊断】异源性 ACTH 综合征的诊断依据应包括病史、症状、体征、实验室及影像学检查结果并排除 Cushing 病。一、实验室检查异源性 ACTH 综合征患者常伴有明显低血钾、高钠性碱中毒，可见于 80%100%的患者，可能与高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关。血常规检查可有红细胞比积及血红蛋白含量升高；白细胞分类时中性粒细胞比例升高。24h 尿 UFC、17-OHCS、17-KGS 明显升高。血皮质醇、ACTH 浓度明显升

37、高且昼夜节律消失：血皮质醇浓度一般为5505500nmol/L(20200 g/dl)；血 ACTH 浓度一般超过 20pmol/L（90pg/ml ） ，可高达175pmol/L(800pg/ml)或更高，但有时与 Cushing 病的 ACTH 水平重叠，偶尔也可低至9pmol/L(40pg/ml)。其他 POMC 降解片段也常升高：有些异源性 ACTH 综合征患者血中可检测到氨末端肽（分子量为 22kD，是分子量为 31kD 中间 POMC 的降解产物） ，而绝大多数 Cushing 病患者血中检测不到 11，12 ；同样，非垂体性肿瘤比垂体肿瘤产生更多 18 肽 -MSH、 CLIP

38、和 -LPH，提示这些肿瘤翻译后水平的降解作用有障碍 12。雄激素前体（DHEA 、DHEAS、17-KS）水平相对皮质醇和 17-OHCS 的比例升高。通常血醛固酮水平正常，血浆肾素活性正常或轻度升高 13。钠潴留和高血压通常由于过量的皮质醇使肾小管的 11- 羟类固醇脱氢酶（11 -HSD）达到饱和状态，因此皮质醇可以结合到 I 型盐皮质激素受体从而发挥潴钠排钾作用；肾脏的 11-HSD 同工酶与皮质醇的亲和力也很高，与异源性 ACTH 综合征中 11 -HSD 过饱和状态一致；另外由于可的松、 ACTH 或其他因素的抑制作用，11-HSD 活性在异源性 ACTH 综合征患者中也可降低 1

39、4。异源性 ACTH 综合征的诊断依据是： 基础皮质醇水平升高；皮质醇分泌依赖ACTH 刺激；糖皮质激素负反馈作用受抑制。与 Cushing 病鉴别的要点是：血皮质醇水平下降后，其 ACTH 反应降低即 ACTH 水平升高不明显；对 CRH 或/和 AVP 刺激无反应（详见本篇第四章第五节） 。二、影像学检查及核素扫描大部分异源性 ACTH 分泌肿瘤位于胸腔和腹腔内，约半数在常规胸部 X 线照片或 CT扫描时即被发现。支气管类癌肿瘤通常较小，甚至在高分辨薄层 CT 扫描也无法发现，MRI 诊断肺部类癌肿瘤较 CT 更敏感。前纵隔脂肪增生时常易误诊为支气管或胸腺类癌。垂体 CT、MRI 检查无异常改变。由于高水平 ACTH 持续刺激肾上腺增生，通常双侧肾上腺呈弥漫性增大，而大结节性增生不常见。111In-奥曲肽扫描可能发现隐性的体积很小的异源性 ACTH 瘤 15。三、病理学检查非垂体性肿瘤与其他组织学起源相同的器官、组织之间的区别在于此类肿瘤含 ACTH和 ACTH 前体，可通过免疫组织化学或在肿瘤提取物中测出 12。电镜检查可发现细胞内分泌性颗粒；支气管类癌中含量相对较多见，而小细胞肺癌含量很少，且其含量与肿瘤中ACTH 浓度无明显相关 16。这类肿瘤常含神经内分泌细胞标志物，如神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原。