1、主管药师考试辅导 相关专业知识 第 1 页药剂学第十节 药物制剂稳定性一、基本概念（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义药物制剂的稳定性：指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；（2）物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；（3）生物
2、学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础1.化学动力学基础：研究药物的降解速度与浓度的关系，可用式表示。式中， 是降解速度；k 是反应速度常数；C 是反应物浓度；n 是反应级数。药物的浓度与反应速度常数 k 及时间的关系，随降解反应级数而不同，n=0 为零级反应；n=1 为一级反应 n=2 为二级反应，以此类推。（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响；（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：（3）二级反应：反应速度与反应物浓度的二
3、次方成正比。（4）n 级反应：反应速度与反应物浓度的 n 次方成正比。2.温度对反应速率的影响 除光化反应外，药物的化学降解反应大多遵循 Arrhenius公式：式中，k 是降解反应的速度常数，A 是常数，称为频率因子；E 是反应活化能；R 是摩尔气体常数；T为绝对温度。从 Arrhenius 公式可以看出，药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。根据 Arrhenius 方程可求出室温时的速度常数（k 25）。由 k25可求出分解 10%所需的时间（即 t0.9）或室温储藏若干时间以后残余的药物的浓度。（三）制剂中药物的化学降解途径水解和氧化是药物降解的两个主
4、要途径。其他有异构化、聚合、脱羧等反应。1.水解 水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有：主管药师考试辅导 相关专业知识 第 2 页（1）酯类（包括内酯）：在水溶液中，在 H+、OH -或广义酸碱的催化下水解反应加速，生成相应的醇和酸。盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托等。（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。2.氧化（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。（2）烯醇类：维生素 C。（3）其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧
5、化。二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法1.pH 的影响药物受 H+或 OH-催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由 pH 决定。药液的 pH 不仅影响药物的水解，还影响药物的氧化。可根据实验求出药物最稳定的 pH，并使药物制剂的 pH 稳定在最稳定 pH 附近，以提高药物的稳定性。2.广义酸碱催化给出质子的物
6、质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。药物被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。液体制剂处方中，往往加入大量的缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，如 HPO42-对青霉素 G 钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。3.溶剂的影响溶剂的介电常数 与反应速度常数 k 的关系见下式：式中，k 为反应速度常数； 为溶剂的介电常数；k 为 趋向时的反应速度常数；ZAZB 为溶液中离子或药物所带电荷。对当 ZAZB0（荷电相同）时，K（进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数低的溶剂，如甘油、乙醇，可以
7、降低水解速度）。当 ZAZB0（荷电相反）时，k（进攻离子与药物离子荷电不相同）。采用介电常数低的溶剂，不能达到提高稳定性的目的。4.离子强度的影响离子强度对药物降解速度的影响，相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受 OH-催化降解），加入盐（离子强度 增大）会使药物降解反应速度增大。相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受 H+催化降解），则离子强度增加，会使药物降解反应速度降低。药物是中性分子，则 u对 k 无影响。5.加入表面活性剂一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，因为表面活性剂的浓度在临界胶束浓度以上主管药师考试辅导 相关专业知识 第 3 页时可形成胶团包裹药
8、物，由于胶束的“屏障”作用，阻碍 OH-或 H+进入胶束，可使药物稳定性提高。但有时表面活性剂会加快药物的降解，如聚山梨酯 80 使维生素 D3稳定性下降。6.处方中赋形剂和附加剂如聚乙二醇作为氢化可的松软膏剂基质时，能促进该药物的分解；聚乙二醇作为栓剂基质可使乙酰水杨酸分解；维生素 U 片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色。（二）影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料1.温度 温度升高，药物的降解速度加快。对热非常敏感的生物制品，可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥、无菌操作等工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。 2.光线 一般
9、酚类和分子中有双键的药物对光比较敏感工艺、包装、贮存避光。3.空气（氧）的影响对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。制剂中加入抗氧化剂。常用的抗氧化剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、维生素 E 等。酒石酸、枸橼酸、磷酸等能显著增强抗氧化剂的效果，通常称为协同剂。4.金属离子的影响：微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼
10、酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧化剂联合应用，效果更佳。5.湿度和水分的影响湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。6.包装材料的影响（三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进剂型与生产工艺在水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂；制成微囊或包合物也可增加药物的稳定性；对一些遇湿热不稳定的药物，可采用直接压片或包衣工艺。2.制成稳定的衍生物制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生前体药物，可增加其稳定性。（四）固体药物制剂的稳定性1.固体药物制剂的晶型变化与稳定性的关系同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。稳定型晶格能大，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出
11、速度较低；亚稳型晶格能小，熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。在适当条件下，亚稳型可以向稳定型转变。有些药物在具有同质多晶现象的同时，也可形成无定型粉末。与亚稳型相比，无定型的分子间力更弱，常有较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。2.固体药剂的吸湿当药物分子与空气中的水分子形成氢键或产生其他分子间力时，则呈现吸湿现象。三、药物与药品稳定性的试验方法稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品主管药师考试辅导 相关专业知识 第 4 页的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：
12、稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模至少应为 10 000 片（粒）。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍；供试品质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致；（2-4，都是在说一致性的问题。
13、生产工艺、质量标准、包装与工业生产所用一致）研究药物稳定性，要采用专属性强的药物分析方法。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查；由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（一）影响因素试验（强光、高温、高湿）（供试品一批）1.强光照射试验供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx 的条件下放置 10 天，于第五、十天取样检测。2.高温试验60温度下放置 10 天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降 5%）则在 40条件下同法进行试验
14、。3.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25分别于相对湿度（905）%条件下放置 10 天，于第五、十天取样检测；如增重 5%以上，在（755）%条件下，同法检测。（二）加速试验1.常规试验法原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求 3 批，按市售包装，在温度（402），相对湿度（755）%的条件下放置 6 个月，1、2、3、6 月末时检测。如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 302、相对湿度65%5%的进行加速试验；对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度 252、相对湿度 60%10%的条件下进行，时间仍为
15、 6 个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。2.经典恒温法理：化学动力学理论经典恒温法的理论依据是 Arrhenius 公式：其对数形式为：lgk = -E/2.303RT + lgAK 为药物降解的速度常数，E 为药物降解的活化能K 越小，越稳定；E 越小，越不稳定（1）选择 4 个试验温度，各实验温度按 4 个间隔时间进行取样测定药物浓度。例：预测某维生素 C 注射液在室温（25）的有效期。解：作图法：做实验：A.实验设计：选定 4 个实验温度、4 个间隔时间温度 取样时间 主管药师考试辅导 相关专业知识 第 5 页65 20h 40h 60h 80h75
16、 10h 20h 30h 40h85 5h 10h 15h 20h95 3h 6h 9h 12h65 75 85 95t（h） C（%） t（h） C（%） t（h） C（%） t（h） C（%）0 98.44 0 98.65 0 98.44 0 98.6520 97.08 10 95.79 5 95.23 3 94.3040 95.41 20 94.88 10 93.00 6 92.3360 93.93 30 93.12 15 91.37 9 89.6880 92.56 40 91.87 20 88.55 12 87.53（2）以浓度对数 logC 对时间 T 作图得一直线，进行线性回归，求
17、各温度下的反应速度常 KK=-2.303x 斜率 65 75 85 95t（h） C% logC t（h） C% logC t（h） C% logC t（h） C（%） logC20 98.62 1.9940 10 97.10 1.9872 5 96.74 1.9856 3 95.59 1.980440 96.92 1.9864 20 96.18 1.9831 10 94.47 1.9753 6 93.59 1.971260 95.42 1.9796 30 94.39 1.9749 15 92.82 1.9676 9 90.91 1.958680 94.03 1.9732 40 93.13 1
18、.9690 20 89.95 1.9540 12 88.73 1.9480（3）以 logK 对 1/T 作图得一直线，外推求室温时的 K 值，求各实验温度下的 K 值：由回归所得直线方程，可得斜率 mK=-m2.303得 K65=0.796810 -3/hK75=1.446310 -3/hK85=4.721210 -3/hK95=8.429010 -3/h T 1/T K lgK65+273 2.958610-3 0.796810-3 -3.098675+273 2.873610-3 1.446310-3 -2.8397主管药师考试辅导 相关专业知识 第 6 页85+273 2.793310
19、-3 4.721210-3 -2.325995+273 2.717410-3 8.429010-3 -2.0742（4）求室温时的有效期 t0.9求室温 25时的 K 值：由图读出 lgK25=-4.9则 K25=1.2610-5h -1求室温时的有效期：t 0.9=0.1054/K25=8365h=0.95 年在制剂稳定性研究中，药物含量降低 10%所需的时间（即 t0.9）为有效期，药物含量降低 50%所需的时间（即 t1/2）为半衰期。t 0.9=0.1054/Kt 1/2=0.693/K（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品 3 批，按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置 12 个月，于 0、3、6、9、12 月时取样，12 个月以后，如仍需继续考察，18、24、36 月时取样，以确定药品的有效期。
