1、ACEI及ARB与高血压及相关疾病治疗,北京大学人民医院心内科 李帮清,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用,传统认识的RAS系统及阻断途径,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,传统理论与无法解释临床证据,即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压ACEI拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著,？,RAS系统全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1
2、 1-8.,Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7)特异性受体： AT（1-7）受体,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,Ang-(1-7)的代谢途径,肽链内切酶,Ang I (10肽),Ang-(1-7),Ang-(1-7),Ang-(1-5),来源：,降解：,ACE,Joseph L, et al
3、. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,ACE,血管紧张素原,肾素,Ang I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,？,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)对组织、器官
4、的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.,*与对照组（ FBS ）相比 P0.05FBS=牛胎血清L-158,809 = AT1 受体拮抗剂PD123177 = AT2 受体拮抗剂,FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sa
5、rthran +DAlaA7,*,0,20,40,60,80,100,120,3H-胸腺嘧啶的摄取(CPM 103),*,*,Ang-(1-7) 通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非AT1, 非AT2）抑制VSMC 的生长,Ang-(1-7)通过AT(1-7)受体发挥保护作用,VSMC：血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell),Ang-(1-7)的生理作用,降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Will
6、iams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12.,Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.,高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低,0,5,10,15,20,25,P0.01,高血压患者(N=18),血压正常者(N=31),Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）,*与相应对照组比 P0.01,Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502.,对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组,0,50,100,150,200,SD大鼠SHRTG+大鼠(无肾素
7、),血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL),ACEI、ARB单用与合用对Ang-(1-7)的影响,Iyer S, et al. Hypertension.2000;36:417-422.,阻断Ang-(1-7) 受体使盐耗竭高血压大鼠的血压升高,*与盐摄入正常动物相比 P0.05,0,0.001,0.01,0.1,1.0,10,-5,0,5,10,15,20,25,30,SHR,平均动脉压的变化（mmHg),AT(1-7) 受体阻断剂 (D-Ala)-Ang-(1-7)pmol,低盐组正常盐组,Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-10
8、8.,Ang-(1-7)和Ang II 对血管平滑肌细胞生长的不同作用,Ang-(1-7)抑制生长（ 血清刺激活性 ）,Ang II刺激生长（ 基础活性）,0,25,50,75,100,125,50,100,150,200,250,300,350,-10,-9,-8,-7,-6,肽的浓度（log M）,Ang-(1-7),Ang II,Lyer SN, et al. Hypertension.1998;31:699-705.,Ang-(1-7) 加强ACEI和ARB的降压疗效,-30,-20,-10,0,0,10,20,30,40,50,-10,5,-5,10,15,20,25,30,35,A
9、ng-(1-7) 抗体,Sar1- Thr.8-Ang II,MAP的变化 （mmHg),分钟,Ang-(1-7)：拮抗Ang II的不良作用,Ang-(1-7),血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,Ang II,血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,激肽释放酶激肽系统,AC
10、EI,抑制,ACE,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,缓激肽对组织、器官的保护作用,EDHF=内皮衍生超极化因子,tPA 一氧化氮 前列环素 EDHF,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,(endothelium-derived hyperpolarizing factor),缓激肽（BK） 的主要功能,体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强调节血
11、管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41.,缓激肽（BK）与高血压,原发性、肾性高血压患者内源性缓激肽不足除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加导致高血压外，其它高血压都可能存在肾脏缓激肽释放不足ACEI的降压作用与体内缓激肽水平升高有关,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippin
12、cott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41.,Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.,阻断缓激肽B2 受体可降低冠状动脉的基础弹性,8.24,6.87 *,0,2,4,6,8,10,血管内腔面积（mm2),基线Icatibant(缓激肽B2 受体阻断剂）,区段： 近端 中段 远端,* P0.001 P0.05,4.37,2.27 ,3.6 *,2.73,使用ACEI后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张,P 0.01,P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,5,10,15,20
13、,25,30,桡动脉直径的变化,对照组1 Icatibant 对照组2 ACEI Icatibant+ ACEI,Icatibant=缓激肽B2 受体阻断剂,Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.,Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.,缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子,缓激肽B2 受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室质量（mg/100g体重）,150,200,250,300,模拟手术,大动脉结扎（对照）,ACEI(1mg/kg),ACEI(10g/k
14、g),ACEIACEIIcatibant, 与对照组相比P0.05 与模拟组相比 P6个月)结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰剂对照 Trandolapril 1749人 随访24-50个月结果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危险，相对危险度分别为0.75，0.76和 0.71。,ACEI与心室重构,心脏、血管重构,生长因子 诱导c-myc, c-fos, PDGF及TGF等mRNA基因的表达ACEI后：心室肥厚消退 血管壁重构(中层/内腔) 胶原增生(成纤维细胞增生)同比,ACEI与心肌缺血,HOPE
15、随机 双盲 安慰剂对照 平行 22 阶层分析 雷米普利和/或维生素E心血管疾病9541人 随访平均4.5年结果：与安慰剂相比，雷米普利降低心梗(9.9%对12.3%)、脑卒中(3.4%对4.9%)和心血管死亡(6.1%对8.1%)的危险。 EUROPE,ACEI与心肌梗塞,GISSI-3随机 开放 对照 阶层分析 Lisinopril 硝酸酯类或Lisinopril +硝酸酯类18895人 随访6周或6个月结果： 6周， Lisinopril 显著降低总死亡率， 降低严重心脏功能不良及死亡的联合发生率；6个月， Lisinopril 组死亡及严重心功能不良发生率18.1%，非Lisinopri
16、l 组19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2随机 双盲 安慰剂对照 依那普利6090人 随访6个月结果：6个月时， 雷米普利组死亡11%，而安慰剂组9.9%。,心肌梗死后,梗塞后心室重构心力衰竭(预防及减轻)总死亡率(包括猝死),ACEI 与心力衰竭,SOLVD随机 双盲 安慰剂对照 依那普利LVEF35%伴或不伴心衰表现2568人 随访3年结果：依那普利组总死亡危险降低16%ATLAS随机 双盲 平行 Lisinopril 低剂量2.5-5mg；高剂量 30-35mg充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人 随访39-58个月结果：高剂量组总死亡危险降低
17、8%；死亡及住院联合危险降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危险降低24%,动力学作用体液内分泌的过度激活是心衰治疗中极少数被证明既能改善症状又能延长生存的治疗药物之一,心力衰竭,抗动脉粥样硬化病变降低胰岛素抵抗粘附分子表达，LDL氧化，单核细胞移动及密度(J Cardiovascular Phar 1994)改善内皮功能，PAI，tpa等作用可能降低癌症的发生(Lancet 352:170,1998)Incident cancer 28%Fatal cancer 35%,其 他,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用三ARB
18、 在高血压及相关疾病中的应用,迄今 有关ARB与ACEI的对照试验 ELLITE 2 OPTIMAL VALIANT 等试验未能证实ARB在高危高血压患者(MI史)或合并心力衰竭的临床试验中 降低终点事件方面优于ACEI VALUE未证实ARB优于CCB目前在高血压合并MI病史方面ARB缺乏与安慰剂的RCT资料,ARB与高血压及相关病,在高血压合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者 ARB可作为替代治疗,病例1,男性,56岁, 主因: 阵发夜间呼吸困难2个月加重5天入院,高血压病史20年,DM6年.入院血压:180/110mmHg 双肺底湿性罗音,心脏左下增大,HR 96次/分,律齐. 心电图;左心室高电压,ST-T改变, UCG: LVEF 38% LVDED 65.4mm LVSED 52.3mm LA 43mm,病例1,问题:1诊断?2如何选用 口服降血压药物,病例2 (门诊病例),男性 62岁, 有MI3年,高血压20年,服用多种ACEI剧烈咳嗽, 门诊血压:160/100mmHg 心界左大,UCG:LVEF 52% LVDED 59.5mm LVSED 43.2 mm LA 39mm 左室前壁阶段性运动异常,病例1,问题:如何选用 口服降血压药物?,谢谢,
