1、非临床药代动力学研究的实验设计与评价Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs,刘 昌 孝天津药物研究院天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室,Development Discovery,Theory Idea Compound,Safe,Effective,IND ND Market,Drug,认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性,目前新药淘汰的分类疗效 （10-20%） 毒性 （30-40%） 代谢动力学 （30-40%） 关心商业因素 （10%）,研究目的,非临床药代动力
2、学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点, 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据； 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息,研究的六项基 本 原 则,非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确（二）
3、分析方法可靠（三）试验设计合理（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析,试验设计的四点总体要求,1 试验药品 应提供受试药物的名称、剂型、批号、来源、纯度 保存条件及配制方法 使用的受试药物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究使用的一致 研制单位应提供质检报告,2 试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物种属有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。选择动物的原则如下: 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物
4、（如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。 经口给药不宜选用兔等食草类动物。,3 剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。4 给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。,多种变异性因素影响 评价的科学性,Drug and formulation Body acts drug, ADME, pharmaco
5、kineticsDrug is distributed in the bodyDrug acts body, pharmacodynamics, effects, toxicologyGenetics,药代动力学的变异性来源,Subject condition (受试对象的条件) Baseline, genetic, sexThe act of drug to body (药物对机体的作用) Sensitivity, tolerance, feedbackThe act of body on drug (机体对药物的作用) Absorption, distribution, metabolis
6、m, elimination Process control (实验过程的控制) Compliance, formulation, coadministration Condition change (条件变化) animal, model, growth, weather, sex circle,Study on Pharmacokinetics (PK),Kinetic change process of a drug （ADME） Absorption Distribution Metabolism Excretion （elimination） Mathematical exposition by mathematical kinetics model for position in bodyRelationship of Kinetic process and therapy Effect SafetyDirect pharmacotherapy in design dose，use method in clinic apllication,Study absorption,
