1、血友病济宁市第一人民医院血液内科周洪静,4月17日 世界血友病日加拿大籍 Mr Rrank,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,血友病概述,预防治疗,IV,血友病的定义,血友病(hemophilia )是凝血因子缺陷导致的出血性疾病， 具有X-连锁隐性遗传性临床上，以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征血友病患者出血速度通常不比正常人快，但出血时间比正常人长,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,血友病的流行病学,据估算全世界受血友病困扰的人数约为400,000在男性人群中,血友病A 的发病率约为1/5000，血友
2、病B 的发病率约为1/25000所有血友病男性患者中,血友病A 约占80%-85% ，血友病B 约占15%-20%。女性血友病患者极其罕见,B15%-20%,A80%-85%,Guidelines for the management of 2nd edition. World Federation of Hemophilia.2012血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,1990年中国血友病流行病结果：2.73/105,分型根据体内缺少的凝血因子种类分： 缺少凝血因子血友病甲 (A) 85% 缺少凝血因子血友病乙 (B) 15%分度根据凝血因子缺
3、乏的严重程度,又将血友病分 重型 1% 中型 15% 轻型 540%,分型 分度,血友病如何遗传 为什么遗传男孩？,人类染色体组成,人类有23对染色体（46条）分为常染色体及性染色体（决定性别）X Y女性XX 男性XY血友病基因存在于X染色体上,70% 家族史 30% 基因突变30%患者没有家族史，病因自发性基因突变，但是仍然可能遗传给后代,女 男（患者） XX XY 女孩 女孩 男孩 男孩 XX XX XY XY 携带者 携带者 正常 正常,血友病患者结婚以后？,女（携带） 男 XX XY 女孩 女孩 男孩 男孩 XX XX XY XY 携带者 正常 患者 正常,血友病携带者结婚以后？,如何
4、优生优育？,针对血友病患者（男性）的后代,产前诊断（性别鉴定） 男孩 继续妊娠 女孩 终止妊娠,临 床 表 现 出血 出血相关性并发症 治疗相关性并发症,关节出血,是血友病最常见、最具特征的出血方式，也是血友病患者致残的主要原因！最容易出血的关节是身体的负重关节膝关节踝关节肘关节,关节出血的远期结果,关节功能障碍，致残,滑膜囊毛细血管反复出血,滑膜肿胀、增生滑膜炎,关节软骨破坏,骨性关节炎肌肉萎缩,慢性血友病性关节炎,慢性滑膜炎,软骨流失，骨骼侵蚀，肌肉萎缩,反复出血累积 并发症 不可逆转的残疾,肌肉出血,严重甚至威胁生命的出血,严重出血：脊柱和腰肌出血血尿胃肠道威胁生命的出血：颅内出血是血友
5、病患者死亡的 主要原因颅内出血可引起头痛、恶心、 呕吐、嗜睡、抽搐、昏迷喉部出血血肿可引起吞咽和 呼吸困难,关节出血：剧烈疼痛 皮温高伴肿胀 肌肉出血：疼痛 皮温高伴肿胀 儿童*哭闹、患肢拒绝活动鼻出血：频繁吞咽 吐血口腔出血：频繁吞咽 吐血,腹腔/髂腰肌出血：疼痛、走路姿势改变胃肠出血：呕血、黑便 失血性贫血（面色苍白） 失血性休克 咽部血肿：呼吸困难、窒息脑出血：头痛、头晕、视觉模糊、嗜睡、意识差,血友病是一种罕见病社会缺乏对血友病的认识、关注和理解血友病属于血液科疾病，但就诊科室很广泛，容易漏诊，容易引起医疗纠纷甚至医疗事故！（骨科、神经科、脑外科、普外科、泌尿外科、消化科、耳鼻喉、急诊
6、科、理疗科、产科）血友病一旦发病，需紧急快速处理，否则容易延误病情，甚至死亡！ 绿色通道中国国情：漏诊！治疗晚！剂量不足！疗程不足！患者依从性差！预防治疗比例低！,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,儿童预防治疗,血友病概述,I,血友病的诊断,临床诊断：临床表现、家族史,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53,实验室诊断：筛选试验、确诊实验、鉴别试验,血友病的临床诊断,临床表现：患者出血部位、出血性质等特点，有助于本病的临床诊断根据临床表现诊断：关节、肌肉、脏器自发性或轻微外伤后出血不止缺点：缺乏特异性，无法与其他凝血因子缺陷症区分家族史：
7、根据血友病的遗传特点，调查血友病家系。一般影响到母亲一方的男性缺点：约30%的血友病A/B患者并无家族史，发病是新发基因突变所致,杨仁池,等主编. 血友病. 上海: 上海科学技术出版社. 2007; 48-52.血友病处理指南. World Federation of Hemophilia. 2008. http:/www.wfh.org/2/docs/Publications/Other_Languages/Treatment-Guidelines-Chinese.pdf,血友病的筛选试验,常用筛选试验检测环节,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53
8、.血友病和其它出血性疾病诊断. World Federation of Hemophilia. 2010. 周玉杰,等主编. 防栓抗栓现代治疗策略. 北京: 人民卫生出版社. 2006;2-3,22.,首选检查,APTT：活化部分凝血活酶时间PT：凝血酶原时间BPC：血小板数量BT：出血时间,血友病的确诊实验,血友病A确诊试验测定血浆F促凝活性(FC)，血友病A患者FC降低辅以F抗原(FAg)检测患者FC及FAg同时相应降低，提示F蛋白质合成和分泌减少患者FC降低但FAg正常，提示F相应的分子功能异常,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,血友病B
9、确诊试验测定血浆FIX促凝活性(FIXC)，血友病B患者FIXC降低辅以FIX抗原(FIXAg)检测患者FIXC及FIXAg同时相应降低，提示FIX蛋白质合成和分泌减少患者FIXC降低但FIXAg正常，提示FIX相应的分子功能异常,急性出血时的处理RICE,立即采取急救措施，限制出血和降低损害程度,REST休息,ICE冰敷,COMPRESSION压迫,ELEVATION抬高,避免受伤的肢体活动,用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，暂停10分钟，可反复，减少疼痛与出血,可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉,将出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力 减少出血,治疗出血唯一 最有效的方法是 替代治
10、疗,八因子的剂量 * 间隔,半衰期：8-12小时正常人血浆中八因子含量 100%根据出血的严重程度*（部位） 设定想达到的目标 ？%计算公式： 输注1单位/公斤 2 % 1单位/公斤 2 % ？ 单位 目标%,替代治疗的种类,血友病甲/A 血友病乙/B 重组凝血因子 重组凝血因子 凝血因子（八因子）凝血因子（九因子） 冷沉淀 凝血酶原复合物* 血浆 血浆,凝血酶原复合物的剂量 * 间隔,半衰期：18-24小时轻度出血 1530 /公斤体重 （口腔、鼻、皮下） 中度出血 3040 /公斤体重 （关节、肌肉、血尿、便血）24小时一次 重度出血 4050 /公斤体重 （脑、外伤、手术）,冷沉淀,每1
11、2小时输注1次11.5单位/10公斤体重融化后4小时内快速输完,血浆,每12小时输注1次1020毫升/公斤效果有限最多升高到20%左右融化后4小时内快速输完,资源财力受限的国家推荐方案,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,儿童预防治疗,血友病概述,I,40,预防治疗的提出,根据轻、中型血友病患者自发出血较少的现象,西方国家许多学者尝试通过定期预防替代输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上，可以大大减少重型血友病患者的出血,41,预防治疗的概念,预防治疗是为了预防出血的发生，规律地注射控制血友病出血的药物，以达到改善血友病患者生活质量的目的的一种治疗方式,4
12、2,初级预防治疗重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现 关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血, 希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能 次级预防治疗长期：年龄大于2岁，或2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤继续恶化短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反复出血,1.Sophia Aronis-Vournas. Haema 2004; 7(suppl. 1):S93-S95;,预防治疗的分类,43,预防治疗的特点,1、按一定规律，常规注射凝血因子2、在患者未出血时即给予预防性注射3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血4、预防关
13、节病变（如肘关节、膝关节）,44,预防治疗的辅助 -必须配合经济有效的血友病综合关怀,预防损伤是避免出血的重要措施之一,健康生活管理与家庭护理适度锻炼与理疗易感关节的保护措施:如减震鞋、保护垫、护具支架等等任何出血事件的及早充分治疗,45,预防治疗的好处,减少出血次数，预防严重或威胁生命的 出血的发生 减少疼痛 降低日后关节手术的需要 减少身体残疾 减少住院时间，降低误工/误课天数 提高学习成绩 改善生活质量,46,预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血,预防治疗能有效地预防出血的发生,早期接受预防治疗可明显减少每年关节出血87%,2.Manco-Johnson et al. NEJM 2
14、007;357(6):535-544,47,早期接受预防治疗可使关节损害的危险性降低83%,6岁时MRI影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险,预防治疗能有效保护患者关节,2.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544,48,预防治疗可显著改善患者生活质量,预防治疗可明显改善患者的生活质量,5.Royal, et. al., 2002 Haemophilia 8:44-50,49,重型血友病患者某些频繁出血的中型血友病患者尤其是关节出血的患者轻型血友病患者,预防治疗的适用人群,7.NFH: http:/www.hemophilia.org/
15、NHFWeb,50,预防治疗的开始时间,预防治疗应早期开始，推迟预防治疗会增加 关节残疾的发生 预防治疗每推迟一年，关节越容易出现不可逆的病变 尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险 预防治疗不会增加抑制物的生成的风险，与按需治疗相比，预防治疗组抑制物形成的风险降低60%,8.Kathelijn Fischer , et al. Blood；Volume 99,23372341.,9.BLOOD, 1 JUNE 2007VOLUME 109, 4648-4654。,51,预防治疗应该何时结束,世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期有研究表明血友病患者在18-22岁的血友病患者可以停止
16、预防治疗，而不会影响到此后的治疗效果,10.Haemophilia (2003), 9, (Suppl. 1), 3237 11.Richards M,et，al Haemophilia. 2007 Sep;13(5):473-9,52,中国血友病患者病毒感染情况,HCV HBV HIV,From NNHF data 2007-2008 by 王学锋,53,中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍,观念问题部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足；患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅；患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划；经费问题 多数家庭无法独立承担； 地方医保的保障程度还存在较大差距
17、；时间与人力 多数幼儿无法自我注射，且需要工作日到医院诊所； 每周每月的持续难于坚持；,54,成本效益分析,低剂量预防治疗方案成本计算（ 10u/kg/次，每周2次 ）30Kg体重儿童每月需要F总剂量约2400u ；每年5.214万元40Kg体重儿童每月需要F总剂量约3200u ；每年6.919万元50Kg体重儿童每月需要F总剂量约4000u ；每年8.624万元,中国现状：大多数家庭无法独立承担,常规预防措施：1、选择柔软没有锐角的玩具2、在没有出血症状时适量的运动：游泳、骑车、步行，避免过激运动。3、动作轻柔、剪短指甲、衣着宽松、谨防外伤及关节损伤4、避免各种手术5、尽量采取口服药物，避免或者减少肌内注射，细针头，压迫时间长。6、有出血时限制活动，卧床休息。7、避免使用扩张血管及抑制血小板聚集的药物。,基因疗法,57,感 谢,感 恩,感 怀,谢谢！,
