1、慢性心力衰竭,充血性心力衰竭,E. Braunwald,“心脏在足够静脉回流条件下， 心搏量不能满足机体代谢需要， 或有赖于充盈压升高的病理状态”,心力衰竭的病因学,心力衰竭的病因,冠心病最常见高血压特发性扩张型心肌病肥厚型心肌病瓣膜性心脏病,危险因素,左心室肥厚独立于高血压吸烟高脂血症糖尿病,心力衰竭病因,292000人群中的统计 (UK) 冠心病 52% 特发性心肌病 13% 瓣膜疾病 10% 酒精性 4% 高血压 4% 心房颤动 3% 其它 7% 不能肯定 10% (Eur. Heart J 2000),Framingham Study:,男性 女性心衰2年死亡率 37% 33%心衰6年
2、死亡率 82% 67%,美国的统计资料：,4.8 million 1.5-2.0%每年有40-70万新增病人每年25万直接或间接死于心衰心衰住院费用是用于所有恶性肿瘤费用的2倍,影响心室功能的因素,心搏血量STROKE VOLUME,前负荷,收缩力,心排血量CARDIAC OUTPUT,心率,后负荷,慢性心力衰竭的病理生理,是心室重构的结果 神经内分泌和细胞因子系统过度激活 RAAS：AgII，ald SNS：NE 细胞因子(cytokine)：TNF-，IL 其他：ET等,SNS激活去甲肾上腺素,RAAS激活血管紧张素II ,心肌肥厚, 凋亡, 缺血,心律失常, 纤维化,心室重塑,心衰产生和
3、进展,血液动力学的变化 (CI、LVEP),心力衰竭临床症状的基础,心室重构 (心室结构、功能的变化),心力衰竭发生发展的基础,心室重构,是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。 包括：心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化,临床表现为：,心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加球状),Colucci ws 1998,心肌损伤,自主神经系统， RAAS，内皮素, AVP炎症细胞因子，氧化应激，等过度活化,心脏功能,阻断 ACE，醛固酮, b 肾上腺素, AT1, ETA,TNF-a, 等受体,心脏肥大，心脏重构，心肌细
4、胞凋亡,急性(适应性),心功能评分（NYHA）,新的心力衰竭分级方法,心脏结构性病变 心力衰竭症状阶段A： 阶段B： 阶段C： 阶段D： 阶段A：高危病人阶段D：终末期心力衰竭病人（需要特殊治疗，例如机械循环装置、 持续静脉使用正性肌力药物、 心脏移植或临终关怀）。,ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,心衰高危人群的定期心超检查，有利于慢性心衰的早期诊断,HT5y/CAD/MI/心肌病等病史劳累性气促/体力活动能力 /夜间呼吸困难,HT5y/CAD/MI/心肌病等病史无临床症状,心超检查,EF55mm收缩性心力衰竭,EF45%舒张功能降低E/A1.0舒张性心功能不全,判断心功能分级进行规范
5、的药物治疗,运动耐力运动试验,运动时间及MET为运动耐力指标基础代谢需氧量1个MET 1个MET耗氧3.5mlO2/kg/min运动时同步测定氧摄取量 运动中最大氧摄取量(VO2max)为运动耐力指标 VO2max 18ml/kg/min为低危 VO2max=1018ml/kg/min为中危 高危患者心功能储备差，一年内死亡率70,运动耐力6分钟步行,方法安全、简便、易行6分钟步行距离300m者预后不良SOLVD 试验亚组分析 (随诊8个月) 6分钟步行 距离长 距离短 P死亡率 10.23% 2.99% 0.01心衰住院 22.16% 1.99% 0.0001,超声心动图,最有价值的单项检查
6、：二维超声心动图多普勒血流检查。明确原发疾病：心包、心肌或瓣膜判断是收缩性还是舒张性功能不全LVEF100 pg/ml可作为心室功能异常或症状性心力衰竭的诊断依据,ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-是否存在心力衰竭,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-心力衰竭与慢性阻塞性肺病的鉴别,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-心力衰竭严重程度,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-BNP与PCWP的关系, 心力衰竭的治疗 ,心力衰竭治疗的进展包括：,急性重症左心衰的救治 药物 机械通气支持 主动脉内气囊反搏 间断静-静脉血液滤过术 慢性心
7、力衰竭(CHF)的治疗进展 目前的药物治疗临床观察 新药临床试验 起搏器治疗 基因治疗 细胞移植治疗 手术以及心脏辅助装置治疗,急性左心衰的救治,1、病因处理: AMI-再血管化、溶栓、PCI(PTCA、支架)、CABG. 高血压急症-迅速控制血压.2、个体化的用药原则: 吸氧 吗啡 减轻心脏负荷 - 体位、利尿剂、血管扩张剂(硝酸 甘油、硝普钠、乌拉地尔) 正性肌力药 多巴胺、西地兰。,慢性心力衰竭治疗,过去的10年间，CHF药物治疗有了很大进展： 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素受体拮抗剂（ARB），-阻滞剂和醛固酮拮抗剂，经临床循证医学证实可以改善CHF的预后。 利尿剂、地
8、高辛和硝酸盐血管扩张剂也经部分临床验证，对CHF有效。,CHF的治疗进展,神经内分泌阻滞剂,延缓、阻止、逆转心室重构,ACEI-blocker细胞因子阻滞剂,降低CHF死亡率、延长生存时间(ACEI+B-blocker) + 改善临床症状(利尿剂+地高辛+扩血管药物）,心力衰竭病人治疗流程图,确定慢性收缩性心力衰竭的诊断(左室心腔增大，LVEF40%),去除或缓解基本病因和诱因(瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定)(冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定),判断液体潴留情况,有液体潴留的症状和体征,无液体潴留的症状和体征,利尿剂,ACE抑制剂 (NYHA IIV级),b-阻滞剂,(NYHA I
9、IV级),(滴定至病情控制后长期维持)(即肺部罗音消失、水肿消退、体重恒定),CHF药物治疗的建议（中华医学会心血管分会.2002年）,心功能分级 治 疗 建 议 NYHA ： 控制CHF危险因素（高血压、吸烟、嗜酒、血脂紊乱、糖尿病） ACEINYHA ： ACEI、利尿剂、-阻滞剂、（地高辛）NYHA ： ACEI、利尿剂、-阻滞剂、地高辛NYHA ： ACEI、地高辛、醛固酮拮抗剂（-阻滞剂） 中华心血管病杂志. 2002；30（1）：23,I II III IV,心脏移植,辅助装置多巴酚丁胺,硝普钠,血管扩张剂利尿剂地高辛阻滞剂（达利全）ACEI,Copernicus,Capricor
10、n,心力衰竭的规范化治疗,心力衰竭的常规治疗:治疗指南,全部收缩性心力衰竭患者必需应用ACEI，包括无症状性心力衰竭，LVEF45%者，除非有禁忌证或不能耐受。,ACE抑制剂：剂量和期限,起始剂量(mg) 目标剂量(mg)卡托普利 6.25 3/d 2550 3/d依那普利 2.5 1/d 10 2/d培哚普利 2 1/d 4 1/d雷米普利 1.25 1/d 2.55 2/d苯那普利 2.5 1/d 510 2/d福辛普利 10 1/d 2040 1/d西拉普利 0.5 1/d 12.5 1/d赖诺普利 2.5 1/d 520 1/d,ACE抑制剂：剂量和期限,起始剂量(mg) 目标剂量(m
11、g)卡托普利 6.25 3/d 2550 3/d依那普利 2.5 1/d 10 2/d培哚普利 2 1/d 4 1/d雷米普利 1.25 1/d 2.55 2/d苯那普利 2.5 1/d 510 2/d福辛普利 10 1/d 2040 1/d西拉普利 0.5 1/d 12.5 1/d赖诺普利 2.5 1/d 520 1/d,ACE抑制剂：剂量和期限,ACEI的剂量不根据患者症状是否改善来决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦达到最大耐受量后，即长期维持应用。但不应超过目标剂量。,-阻滞剂,经典三大临床实验证实-阻滞剂可以降低CHF患者的死亡率： carvedilol - US Ca
12、rvedilol Study 1993-1995 metoprolol - MERIT-HF 1997-1998 bisoprolol - CIBIS-II 1995-1998,受体阻滞剂治疗慢性心衰临床试验一览,轻度,轻中度,重度,(NYHA ),(NYHA -),(NYHA -),(NYHA ),CARMEN,CAPRICORN,COPERNICUS,达利全,达利全,达利全,US Carvedilol Program,达利全比美托洛尔组,COMET,达利全,MERIT-HF美托洛尔,CIBIS 比索洛尔,受体阻滞剂治疗心力衰竭,所有 慢性收缩性心衰，NYHA IIV级患者，病情稳定，无禁忌
13、症，均必须服用受体阻滞剂受体阻滞剂不能用于危重抢救（需静脉用药，有体液潴留）从小剂量开始，2周倍增。改善常在23月后出现应在ACE抑制剂，利尿剂（或地高辛）基础上加用, CNS 交感传出冲动增加, 心脏交感活性, 肾脏血管交感活性,b1受体,b2受体,a1受体,心肌肥厚 +死亡,扩张, 缺血 + 心律失常,血管收缩钠潴留,交感神经活性,b1受体,b2受体,a1受体,心脏毒性,美托洛尔比索洛尔,普萘洛尔布新洛尔,卡维地洛,-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用,用于心力衰竭治疗的阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,达利全+ +-
14、 +美托洛尔+ -比索洛尔+ -, Cardiacoutput, Renalblood flow,Sodiumretention,Worseningheart failure, blockade,Impact of Conventional Blockadeon Renal Blood Flow in HF, Cardiacoutput, Renalblood flow,Sodiumretention,Worseningheart failure, blockade, blockade, blockade,Impact of Carvedilol on Renal Blood Flow in
15、HF,-阻滞剂治疗心力衰竭的剂量Metoprolol 缓释片12.5mgQd 200mg/Day (MERIT-HF)Bisoprolol 1.25mgQd 10mg/Day (CIBISII)Carvedilol(达利全） 3.125mgBid 50mg/Day （CAPRICORN，US Carvediol Program ， COPERNICUS),达利全(卡维地洛）b1 / b2选择性约7倍；b1 / a1选择性约23倍，具有中度血管扩张作用。,、同时阻滞 阻滞剂开始的抑制反应 抗氧化作用，为Vit E的1000倍 细胞因子不利作用，凋亡起始治疗或加量时，应注意体位性低血压，多为自限性
16、，或减少利尿剂的剂量即可解决。,历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验,COMET 研究 达利全和美托洛尔欧洲研究,COMET研究目的COMET是为了论证：,达利全与传统的选择性1受体阻滞剂美托洛尔之间不同的药理学特征是否能导致慢性心衰患者的生存差异,参与研究的组织机构,指导委员会,PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson,安全监督局,J Lubsen (Chairman), L Wilhe
17、lmsen, H Just,临床事件评估委员会,JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme,独立数据分析中心,A Skene, A Charlesworth,发起单位,F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline,研究设计,入选了3029例轻、中、重度心衰患者均已接受包括ACE抑制剂的标准心衰治疗,轻、中、重度心衰患者,随机化,达利全25mg bid (n=1511),美托洛尔50mg bid (n=1518),筛选期,剂量递增期,剂量维持(约4-6年),主要入选4周标准,接受标准治疗的症状性慢性心衰（NYHA IIIV级）患者利尿剂治疗2周入
18、组前ACEI治疗4周左室射血分数35%入组前的2年内因心血管疾病住院者,主要排除标准,2月内发生中风、急性心肌梗死活不稳定性心绞痛者无法治疗的瓣膜病或心率失常患有其他威胁生命的疾病存在受体阻滞剂治疗的禁忌症心率60次分SBP85mmHg房室传导阻滞，除非已安置起搏器哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史不稳定性胰岛素依赖型糖尿病,主要终点,所有原因死亡率所有原因死亡率或所有原因住院率,入组患者流程图,随机分组3029例,达利全组1511例,接受药物治疗至少一片,美托洛尔组1518例,退出研究,失访,10例,3例,退出研究,失访,18例,2例,COMET研究中目标剂量的达利全(50mg/天)和美托
19、洛尔（100mg/天）对1受体阻滞的程度相同,每日总剂量,COMET研究中的目标剂量,增加美托洛尔剂量（直到200mg天）对1受体阻滞的程度并不相应增加，也不可能产生更大的生存获益,运动心率的变化比例（）,Clin Pharmacol Ther 1994;55:329-37,入组日期入随访时间,基线特征,达利全 （n=1511）,美托洛尔 （n=1518）,年龄（岁均数）,性别（男性女性）,病因（特发性心脏疾病）,心衰患病时间（月均数）,心率（次分）,收缩压（mm Hg）,舒张压（mm Hg）,NYHA分级（）/级,房颤房扑（）,糖尿病（）,61.6,62.3,79,80,51,54,42.6
20、,42.2,81,81,126,126,77,77,48/48/3,49/47/4,21,19,24,24,主要终点死亡率,美托洛尔,达利全,危险比0.83,95%可信区间0.74-0.93P=0.0017,时间（年）,死亡率（）,主要终点,达利全,主要终点,死亡率或所有原因住院率,年死亡率,死亡率,美托洛尔,95%可信区间,危险比,512/151134%,P,600/151840%,8.3,1116/151174%,1160/151876%,0.94,0.740.93,0.83,10.0,0.861.02,0.122,0.0017,不良事件及退出研究,达利全,至少发生一次不良事件的患者至少发
21、生一次心血管严重不良事件的患者,美托洛尔,77%57%,96%76%,762481,75%55%,94%74%,827483,至少发生一次严重不良事件的患者至少发生一次心血管不良事件的患者,因各种原因退出研究的患者除外死亡而退出研究的患者,1518,1511,心率,心率（次/分）,竖线代表1个标准误,*,COMET-历时最长规模最大的慢性心力衰竭临床试验,随访（病人年）,3,441,3,991,8,863,12,050,14,646,CIBIS-,MERIT-HF,SOLVD,ATLAS,COMET,总结,COMET是第一个直接比较2个受体阻滞剂对慢性心衰死亡率影响临床研究COMET随访了至少14000病人年，使其成为观察时间最长，规模最大的慢性心衰研究COMET证明：达利全（卡维地洛）组的生存益处显著高于美托洛尔组，达17%(p =0.0017)COMET证明了具有全面的1、2和1 受体阻滞作用的达利全（卡维地洛）优于传统的选择性1受体阻滞剂COMET论证了达利全（卡维地洛）是慢性心衰应用受体阻滞剂时的最佳选择,
