1、项目名称： 多模态分子影像关键科学问题研究首席科学家： 田捷 中国科学院自动化研究所起止年限： 2011.1至 2015.8依托部门： 中国科学院二、预期目标(一) 项目总体目标基于前一 973 项目的研究成果，围绕多模态分子影像研究中的若干关键科学问题， 经过五年的努力，本项目将实现更完整获取生物体细胞分子水平、功能代谢水平和解剖结构水平等生理病理信息的研究目标。具体来说，本项目拟达到如下的总体目标：1、创建一套多模成像理论：基于组织特异性的动态多模态分子影像成像理论、数学模型和高维重建方法；2、研发一个多源计算平台：多源影像信息融合与计算平台，实现高维多模态影像数据的分割、配准、可视化和融
2、合；3、构建一批多重分子探针：设计、构建并评价适用于多模态分子影像的多功能、多靶点、高特异性分子探针；4、研制一组融合成像系统：在体多模态分子影像成像系统，实现结构、功能和分子等多角度影像信息的获取；5、促成一些生物医学应用：多模态分子影像在乳腺癌发生、发展、转移与诱导凋亡过程中的在体、非侵袭性、实时、动态研究，用于乳腺癌早期精确诊断及抗肿瘤药物疗效评价；6、建设一支优秀研究队伍：培养一批高素质、高层次、多学科交叉的综合研究人才，建立起一支高水平的多模态分子影像研究队伍。(二) 项目五年预期目标本项目将通过多模态分子影像的研究，提出创新的理论和方法，研发新颖的技术和平台，实现有效的系 统和应用
3、。具体来 说，项 目五年预期目标如下： 本项目通过对多模态分子影像成像理论及方法的创新性基础研究，发展出基于生物组织复杂特异性的高阶近似数学模型和高维动态重建算法，并建立较为完整的、系统的多模态分子影像数据融合理论体系与方法框架； 本项目研发出具有原始创新和自主知识产权的多模态分子影像成像系统，实现结构和功能影像数据的多角度、高通量和动态连续获取；在实现多源数据补偿校正、快速分割、精确配准、高质量可视化等关键技术的基础上，构建出多模态分子影像信息融合与计算平台，完成多角度信息融合，实现定性、定位和定量分析功能； 本项目将确定与乳腺癌发生、发展、 转移、诱导 凋亡相关的生物分子靶点，针对上述靶点
4、进行多功能、多靶点分子探针的设计、制备和筛选，并 对其完成在分子、细胞、组织、活体水平的多尺度 评价； 本项目将利用多模态分子影像技术，展开乳腺癌发生、发展、 转移和诱导凋亡的机制以及抗肿瘤药物药效和药代动力学的系统研究，阐述在分子、细胞、组织和器官水平的多尺度生物体特性，辅助乳腺癌早期精确诊断、临床决策及临床个体化治疗方案的选择； 本项目的实施过程中，将培养出一批学术水平高、研究能力强的学术带头人与中青年学术骨干，培养博士研究生 100 名左右，培养硕士研究生 150 名左右，形成一支专门从事多模态分子影像研究和应用的综合交叉人才队伍，使我国生物医学工程领域能更快更好地发展； 通过本项目的研
5、究，将建立一个“多模态分子影像研究与 应用平台”，促进国内外高等学校、科研院所、临床医院与相关产业之间的长期稳定合作，提升我国分子影像研究在国际上的战略地位； 本项目研究成果体现为：发表 SCI 检索国际杂志论文 160 篇以上，发表 EI 检索学术论文 140 篇以上，共计发表 300 篇以上的高质量学术论文，申报发明专利 30 项以上，申请计算机软件著作权 40 项以上，出版 4 部以上的专著。三、研究方案(一) 项目总体研究思路与技术路线本项目旨在全面系统地研究多模态分子影像的基础理论、关键技术、成像系统和医学应用，为乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价奠定基础并提供有效支持。具体来说
6、，本项目将以提高成像分辨率、灵敏度、深度和速度为目的，提出基于组织特异性的多模态分子影像成像理论，研究高维动态的多模态在体成像方法，构建多源影像信息融合与计算平台， 合成 多功能多靶点分子探针， 研制多模态融合成像系统，建立 多模态分子影像系统和方法的生物医学验证评价体系，开展 乳腺癌早期精确 诊断及抗肿瘤药物疗效评价的在体应用研究。为了实现上述预期目标，本项目在五年执行期内将采取如下的总体研究思路： 以上一 973 项目针对光学、核素等单模态成像研究的理论、算法、系 统和应用为基础，进一步深入研究多模态分子影像及其在生物医学领域的应用； 以本项目组先行成像理论研究为基础，进一步研究多模态分子
7、影像成像理论，建立基于组织特异性的数学模型，如辐射传输方程高阶近似模型，并进行存在性分析、唯一性探讨和稳定性证明，为多模态逆向问题重建方法、多源影像信息融合与计算平台、多模 态融合成像系统的关键科学问题的解决作基础理论准备； 以本项目组先行重建算法研究为基础，在多模态分子影像成像理论和数学模型的基础上，研究多种逆向问题重建方法，包括快速重建、高 维重建、全域重建和动态重建，实现靶点反演的定性、定位和定量分析，并 进行仿真模拟和仿体验证，同时探讨分析重建方法的收敛性、精确性和鲁棒性。针对多模态成像系统，研究大数据量而快速和小数据量而准确的重建方法，以提高成像系统的实用性。此外，多模态逆向问题 重
8、建方法的研究也将验证成像理论和数学模型的正确性； 以本项目组先行分子探针研究为基础，设计、制备多功能分子探针， 选择与乳腺癌发生、发展、转移、诱导凋亡相关的生物分子靶点，在合成的探针上同时偶联针对这些靶点的靶向分子，实现多个靶点的同时识别，并从分子、细胞、组织以及活体水平对其进行性能验证和评价； 以本项目组先行在体断层分子成像系统研究为基础，在多模态成像方法和多功能分子探针的基础上，研制高精度、高分辨率、高探测深度的多模态成像系统，能够获取生物体的结构和功能信息，实现多角度、高通量和动态连续成像，不仅能够对理论算法和分子探针进行在体实验验证，同时也能够带动相关医学影像设备的研发； 以本项目组先
9、行算法平台研究为基础，进一步完善统一计算框架，在多模态成像理论方法研究，以及利用多功能分子探针和多模态成像系统获取多源数据的基础上，研究多源信息融合理论和影像数据集的分析处理方法，实现高维海量影像数据的分析、建模、分割、配准和可视化，以及多角度信息的融合，构建多模态影像融合与计算平台，为生物医学研究应用提供更可靠、更全面、更准确的依据和知识； 以本项目组先行单模态成像在体验证为基础，在多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统及多功能分子探针的基础上，构建适合多模态分子成像的细胞模型、转基因鼠模型和大动物模型；利用细胞分子生物学技术和多种成熟的单模态成像技术，从生物体的形态、结构、功能等多方面
10、，在器官、组织、细胞和分子等多尺度，定性定量 评估多模态分子影像平台和成像系统的特异性、一致性、稳定性；在动物毒理方面评价多功能多靶点分子探针的适用性和安全性；进而系统地评估多源影像信息融合与计算平台、多模态成像系统的技术特征； 以本项目组先行生物应用研究为基础，在多模态分子影像理论、方法、探针、系统及相关验证的基础上，研究乳腺癌 肿瘤细胞分子发生、 发展、转移与诱导凋亡机理，示踪乳腺癌生长、 转移路径，揭示相关分子在乳腺癌增殖、侵袭转移的分子路径和作用。研究乳腺癌的发病机制，从分子 层面上实现对乳腺癌的早期精确检测。构建细胞周期的 DNA 合成期、有丝分裂期的分子影像报告基因，为以细胞周期作
11、为靶点的抗肿瘤药物疗效评价提供支持，建立以凋亡为指标的抗肿瘤药物疗效评价体系。本项目的技术路线图如下所示：项目技术路线图综上所述，本项目从基础理论到重建方法，从关 键技术到成像系统，从 统一框架到计算平台，从验证评 价到医学实验，从 细胞分子到生理系统，从基 础研究到实际应用，面向乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价，围绕一个核心即多模态分子影像，环环相扣，互为支撑，以前一 973 项目研究成果为基础，团结国内外合作团队，构建一套完整的多模态分子影像基础研究与应用研发体系。(二) 项目创新点根据上面预期目标和研究思路的详细描述，本项目的创新点具体体现在理论算法、成像系统和分子探 针三个方面：
12、 理论算法方面：建立基于组织特异性的多模态成像理论和重建算法生物体的任何单一组织既是复杂非均匀的，也是特异的，实现从生物体非均匀性到组织特异性的跨越，建立基于组织特异性的多模态分子影像成像理论和数学模型，研究相应反问题 的重建算法，旨在提高多模态成像的精度、速度、 稳定性和鲁棒性。 成像系统方面：研发具有自主知识产权的多模态融合成像系统单一模态的成像获取的信息有限且不能反映生物体复杂特异性，研发具有原始创新和自主知识产权的多模态融合分子影像成像系统，实现生物体结构和功能信息的多角度成像，实现 定性、定位和定量分析功能，旨在 为生物医学研究提供更准确更可靠的影像表征信息。 分子探针方面：设计制备
13、多功能、多靶点分子探针多模态分子影像成像对分子探针的设计制备提出了多功能的要求，而单靶点分子探针检测准确度较差并且容易造成假阴性判断，因此构建多功能多靶点分子探针，以实现多个靶点的同时识别，旨在提高 肿 瘤显像诊断的灵敏度和准确度，减少假阴性的发生率。(三) 项目可行性分析经过立项依据的论证、研究内容的凝练、 预期目标的设置以及研究方案的规划，可见 本项目的研究不仅 是必要的，而且是可行的，具体体 现如下： 在研究思路方面，本项目设定的研究目标源于国家发展规划部署，紧扣现代医学影像发展的国际科技前沿，面向重大疾病早期诊断和重大新药创制的战略需求，研究基于组织特异性的多模态分子影像理论方法，构建
14、多源影像信息融合与计算平台，合成多功能多靶点分子探针，研制多模态融合成像系统，促进乳腺癌早期精确诊断和抗肿瘤药物疗效评价。而且，本项目将多模态分子影像理论算法、 计算平台、成像系统、分子探针、验证评价和医学应用串成一条主线， 创建一套完整的多模态分子影像理论、方法和技术体系，研究思路明确清晰； 在研究基础方面，本团队在医学成像、分子生物学、数据 处理与分析、肿瘤学等相关领域具有很好的研究基础，功底扎实、经验丰富，并且取得了一系列创新性研究成果，积累了丰富的研究经验。在上一 973 计划项目支持下，截至目前，总共发表 SCI 论文 247 篇，其中在 Optics Express 上连续发表论文
15、 17 篇，形成了系列论文；授权或申请发明专利 111 项；“ 血糖调节相关的调控型分泌的分子机理研究”荣获 2008 年度国家自然科学奖二等奖；关于纳米胶束搭载化疗药物直抵癌细胞的研究入选 2007 年度中国十大科技进展；研发的分子影像成像系统在第十八届全国发明展览会上获得世界知识产权组织(WIPO) 颁发的“WIPO 最佳发明奖”和展览会“发明金奖” 。在多模态分子影像及其相关研究领域，本项目团队完成和承担了 973 项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金项目、863 项目、中科院重大科研装备研制项目等一批重要项目，取得了丰硕的研究结果，完全具备完成本项目研究的基础和能力；
16、在研究队伍方面，本项目的主要承担单位均是国内外知名的高水平大学、研究机构和临床医院，且依托于多个国家重点或省部级重点实验室，各参研单位都具有良好的实验环境并配有先进的仪器设备，为本项目的顺利实施创造了成熟优质的研究条件。此外，经前一 973 计划项目的成功合作，已形成一支以中青年为骨干、高水平、具有创 新性的研究团队。在此基础上，本项目凝聚了一支年富力强、勇于 创新、 团结协作、多学科交叉的研究队伍，学术骨干由多位在国内外具有相当研究实力的中青年专家和一批具有博士学位的青年学者组成，整个研究队伍年龄结构合理、学术水平高。研究队伍专业结构设置合理， 汇集了与多模态分子影像相关的多个交叉领域内的研
17、究专家，确保基础研究、技术研究、系 统研究与应用研究紧密结合，切实解决当前存在的挑战性科学问题。(四) 项目课题设置围绕预期目标和拟解决的三个关键科学问题，按照所涉及的各学科特点及其相互之间的关联，本项目 设置了如下五个子课题：课题一：多模态分子影像成像理论和重建算法主要研究内容包括： 研究多模态分子影像的成像理论，建立基于组织特异性的数学模型，并探讨其解的存在性、唯一性和稳定性； 研究动态分子影像的成像理论，建立基于动态问题分析的数学模型，研究动态快速的高维重建算法，分析不同重建算法的收敛性、精确性和鲁棒性，并探讨各种算法之间的相互关系和相互影响以及算法评价准则和方法； 研究小数据量而准确和
18、大数据量而快速的全域重建算法，实现定性、定位和定量分析功能，旨在为生物学研究提供准确可靠的数据信息。主要研究目标包括： 发展一套成像理论：多模态分子影像的成像理论，以及具有唯一、稳定解的适用于复杂特异性生物组织的数学模型； 研究一组成像算法：逆向问题的定量重建方法，包括快速重建、高维重建、全域重建和动态重建，以及适用于成像系统和生物医学实验的实用重建方法； 构建一种评价体系：基于计算机仿真和生物组织仿体的理论算法评价体系，对上述理论方法进行系统评价。本课题的第一承担单位为清华大学，北京大学参加本课题的研究，清华大学的白净教授为本课题负责人， 课题参加人员包括包尚联教授、王广志教授、黄国亮副研究
19、员和刘晓冬研究员，本课题在整个项目经费中所占比例为 23%。课题二：多源影像信息融合与计算平台及多模态成像系统主要研究内容包括： 发展多模态分子影像成像方法和多源信息融合理论，为多模态分子影像计算平台和成像系统的研究提供可靠的理论基础，解决由复杂生物特异性导致的在体成像中的诸多问题； 研究多模态分子影像数据集的分析处理方法，实现高维海量影像数据的分析、建模、快速分割、精确配准和高质量可视化，挖掘多源信息的内在关联性，实现多层次信息的有效融合； 基于统一计算框架，构建运行效率高、可扩展性强的多模态影像融合与计算平台，实现上述理论方法和关键技术，从而获取生物体生理病理定量知识，为生物医学研究应用提
20、供更可靠、更全面的影像表征； 设计多源信号大规模数据探测模式，以提高成像系统的信号检测效率，研究检测过程中多模态信号之间的相互影响，以及强噪声复杂背景中的有效信息提取； 研发具有原创性的基于光学的高维、高通量多模态分子影像成像系统，动态、在体获取生物体结构和功能信息， 为相关科研人员提供一个简便直观的影像辅助工具。主要研究目标包括： 研究一组融合算法：发展出适用于多模态分子影像的成像方法和融合理论，完成上述理论方法的小动物在体成像验证与评价； 构建一个计算平台：开发出多源影像融合与计算平台，构建出多模态分子影像的成像仿真环境，实现高维海量影像数据的分析、建模、分割、配准、可视化以及多角度信息的融合； 研发一套成像系统：研发出基于光学的高维、高通量多模态分子影像成像系统，实现多源海量数据的高效探测，以及 强噪声复杂背景中的有效信息提取。
