1、项目名称： 帕金森病发病机制和干预策略的基础研究首席科学家： 王晓民 首都医科大学起止年限： 2011.1至 2015.8依托部门： 教育部 卫生部二、预期目标总体预期目标在本项目组已有的前期工作（原 973 项目“神经变性病的机制和防治的基础研究”）成果和基 础之上，通过对 PD 发生发展过程中 DA 能神经元选择性、进行性变性死亡的机制研究，对疾病 发生发展的认识有重大推进，形成新理论，并指 导预警、早期诊断、预防和治疗，使我国在 PD 的基础 研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色，达到国际先 进水平。五年预期目标1、 建立 1-2 种 PD 关联基因的相互作用模式；初步揭示老化、遗传和环
2、境因素的共同作用与 PD 发生发展的关系；建立基于中国人 PD 风险基因的早期预警指标。2、 初步揭示黑质 DA 能神经元特异异常表达蛋白质、金属离子选择性聚集、线粒体功能障碍以及神经元-胶质细胞网络功能失衡在神经元选择性、进行性变性死亡中所起的作用及相关机制，提出与 PD 黑质 DA 能神经元选择性、进行性变性死亡相关的新假说。3、阐明 NMS 在 PD 的发生率以及与临床病程的相关性，建立以 NMS 预测 PD的风险评估量表，综合评价其作为 PD 临床预警指 标的可能性。将 该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于 PD 早期诊断的综合指标体系。4、 研究 PET、SPECT 分
3、子探针，开发出具有自主知识产权的 PD 早期影像学诊断试剂；阐明若干候选化合物的作用机制，为开发新药奠定基础；建立灵长类iPS 细胞移植治疗 PD 的技术，为 PD 的治疗提供新策略。 5、发表文章、人才培养和专利（1）发表相关 SCI 收录文章不少于 120 篇，其中 IF5.0 的文章 30 篇。（2）培养博士后 25-30 名，博士与硕士生 300-320 名。（3）申请专利 15 项。三、研究方案总体学术思路：在前期工作基础上，结合目前国际学术前沿，从启 动因素、关 键环节和渐进性加重机制三个层面，探 讨 老化、 遗传和环境因素相互作用在启动 DA 能神经元变性死亡的机制；认识黑质特异
4、性表达的蛋白质以及金属离子异常聚集、线粒体功能障碍等关键环节在神经元选择性变性死亡中所起的作用； 阐明神经元-胶质细胞网络功能失衡最终导致神经元变性死亡进行性加重的 过程及其机制；关注严重影响患者生活质量的非运动症状并开展机制研究；建立基于 遗传学、生物化学、非运动症状以及影像学等为基础的早期预警和诊断的指 标体系；深入研究具有自主知识产权或前期工作基础的神经保护性先导化合物或候 选靶标，积极开展灵长类 iPS 细胞移植治 疗 PD 的相关研究。课题设置思路和各课题概况本项目拟从 PD 是以“黑质多巴胺能神经元选择性、进行性变性死亡”为主的全身性病理过程这一关键科学问题。结合国际学科前沿及我们
5、已有的研究基础来设置课题。从老化、遗传和环境之间的相互关系在触 发 PD 起始中所起的作用（课题一）；从黑质 DA 能神 经元本身的特性（课题二 ）以及神经元-胶质细胞的相互关系（课题三）入手，探讨黑 质 DA 能神经元选择性、 进行性变性死亡的机制，力求对疾病的发生发展有更深入的认识；对 PD 所致全身性的 NMS 进行研究，探 讨其发生机制以及作为临床预警指标的可能性（课题四）；建立基于 NMS 的 PD 风险评估量表、遗传学、生物化学和影像学检测手段的疾病早期预警、早期 诊断的综合指标体系，深入研究具有良好前景的候选化合物的作用机制，建立灵长类 iPS细胞移植治疗 PD 的技术， 为 P
6、D 的治疗提供新策略（课题五）。通过该项目的实施，使我国在 PD 研究领域的工作总体上达到世界先进水平。本项目拟设置的五个课题为： 课题 1：老化、遗传及环境因素在帕金森病发病中的作用及机制研究主要研究内容：老化、遗传及环境因素的相互作用在 PD 发病机制中起关键作用，其中遗传易感性是基础。本项目在前期研究中发现了数个中国人 PD 独特风险基因变异及环境易感因素，但其参与发病的具体机制尚未阐明。本研究将在此基 础上，从 临床和基础两方面深入探讨风险基因之间、基因变异与环境暴露因素、年龄增长之间的相互作用规律，以进一步揭示 PD 的分子发病机制及其对 PD 临床表型和疾病进展的影响，探讨风险基因
7、在 PD 早期预警和早期诊断中的作用。研究目标：1、阐 明中国人 PD 独特的风险基因变异(如 LRRK2-G2385R、GBA-L444P、SNCA-rs356165 等)之间的相互作用方式，评价这些基因在 PD 早期预警和早期诊断中的作用；2、初步揭示特定风险基因突变/ 多态性与特定环境因素及老化之间的交互作用规律；阐明 PD 相关环境危险因素及其与遗传基因相互作用的模式及其作为风险人群和早期预警指标的可能性；3、利用食蟹猴模型， 阐明相关基因和 环境毒素单独和相互作用的机制； 4、确定 1-2 个可作为 PD 诊 断标记物的 PD 致病基因及其 编码蛋白，奠定其作为 PD 检测技术方法的
8、基础；5、发 表相关 SCI 收录文章不少于 25 篇，IF5.0 的文章不少于 6 篇； 6、培养博士后 3-5 名，博士与硕士生 60-65 名； 7、申 请专 利 3-5 项。承担单位：首都医科大学课题负责人：陈彪课题参加人员：唐北沙，于顺经费比例：16.3%课题 2：黑质多巴胺能神经元选择性变性的特征及机制研究主要研究内容：研究表明，PD 是在老化、遗传和环境因素相互作用的触 发下引起的以黑质 DA能神经元变性死亡为主的全身性疾病。为何 PD 会发生 这种区域性和神经元种类选择性的变性死亡？根据我 们前期工作的基础和国际最新研究成果，我们提出神经元选择性变性的新假说 ，即 DA 能神经
9、元内在固有特性（差异表达的蛋白、金属离子以及线粒体等代谢及功能障碍）是其 选择性变性死亡的基础。为此，将已知的黑质区域特异性异常表达的蛋白与 铁代谢、线粒体功能有机结合起来进行研究，将有助于揭示 DA 能神经元选择性变性死亡的机制。研究目标：1、 利用转基因动物模型和细胞模型，鉴定可能与黑质 DA 能神经元选择性变性有关的蛋白，提出 DA 神经元选择性损伤的关键 分子模型；2、 深入探讨铁离子代谢异常在 PD 发病中的作用；阐述胶质细胞在其中的作用；3、 阐述已知的 PD 致病蛋白（ -Syn、PINK1、DJ-1）的相互作用，以及在线粒体损伤中的作用机制，探讨多巴胺能神经元中线粒体损伤对其进
10、行性和选择性损伤的机制。通过对 PD 相关蛋白的相互作用对线粒体损伤和保护作用的研究，力求在 PD 的发病机制上提出新观点，提出预防或减缓 DA 能神经元损伤的新策略；4、 研究发表 SCI 论文 25 篇以上，其中 IF5 的不少于 7 篇；5、 申请发明专利 2-3 项；6、 培养博士后 2 名，博士/ 硕士生 60-65 名。承担单位：中科院上海神经科学研究所课题负责人：周嘉伟课题参加人员：谢俊霞、王光辉、柯 亚经费比例：16.3%课题 3：神经元- 胶质细胞相互作用在帕金森病发生 发展中的作用及机制研究主要研究内容：神经元周围的胶质细胞在维持神经元微环境的动态平衡中发挥重要作用。在内外
11、因素的作用下，受损的神经元以及过度激活的胶质细胞将导致神经元所处微环境的恶化，使神经元的损伤呈现进行性加重态势。本课题拟通过系统地研究神经元-胶质细胞之间的相互作用， 阐明胶质细胞在维持神经元正常功能以及在病理状态下导致神经元死亡中的作用，以揭示在 PD 时 黑质 DA 能神经元进行性、选择性死亡的机制以及发现 潜在的新的治疗靶点。研究目标：1、阐 明 Kir6.1/K-ATP 是调控 DA 能神经元损伤、小胶质细胞和神经干细胞功能的重要生物学靶点；阐明其对星形胶质细胞功能和胶质传递的调节作用及其与 PD 的相关性，以揭示“Kir6.1 家族细胞” 在 PD 发生发展中的作用，为PD 神经保护
12、治疗提供新策略。2、明确内、外源性神 经毒素 对神经元、小胶 质细胞和星形胶质细胞的影响；阐明小胶质细胞和星形胶质细胞在 PD 免疫炎症与氧化应激过程中发挥的不同作用以及与神经元的相互影响；明确 PHOX、MMP9 在 PD 发病中的作用以及相关信号转导机制，及其作为 PD 神经保护靶点的可能性。3、阐 明 p75-Trk、p75-sortilin 途径介导活化胶质细胞调控 DA 能神经元发育、生存和凋亡的作用机制；发现干预 p75-Trk、p75-sortilin 途径的神经保护治疗新靶点。4、明确线粒体功能障碍氧化应激及自噬在 PD 发病相关基因-Syn 和 PINK1 激活胶质细胞的过程
13、中的作用，探讨干预胶质细胞活化的靶点，为防止 PD 进行性发展提供线索。5、发 表 SCI 论文 30-40 篇， IF5.0 的文章 5-8 篇；培养博士后 6-8 名，研究生80-85 名；拟申请专利 5-6 项。承担单位：首都医科大学课题负责人：王晓民课题参加人员：胡刚、陈良为、 杨慧经费比例：29.4% （含首席经费）课题 4：帕金森病非运动症状发生机制及早期临床预警指标的研究主要研究内容：非运动症状（non-motor symptoms, NMS）作为 PD 临床表现的重要组成部分，在最近的 PD 临床与科研研究中受到人 们越来越多的关注。然而 NMS 在 PD 发展过程中所起的重要
14、作用以及其具体发生机制目前尚不清楚。因此本课题旨在探讨PD 患者中各种 NMS 的发 生率、病因、发生机制及与 临 床进程的关系，研究和阐明与各种 NMS 发生相关的因素及其机制。从而明确 NMS 与 PD 发生风险的关系，确定其在 PD 早期预警和早期 诊断中的作用和意义，建立有助于 PD 早期诊断的综合指标体系。研究目标：1、 通过回顾性/前瞻性研究，明确PD患者出现不同亚型的嗅觉、便秘、抑郁、睡眠障碍、认知功能障碍等各种NMS的发生率，分布频率及相关特点；通过探讨NMS与发 病年龄、病程、药物治疗以及不同NMS之间的关系，明确NMS与PD发生风险的关系，确定其在PD早期预警和早期诊断中的
15、作用和意义；2、 明确各种NMS 发生与 PD相关基因（Tau 、-Syn或LRRK2）多态性和环境暴露（接触农药、杀虫剂、脑外伤等）的关系；3、 掌握社区老年人中（60岁及以上）各种NMS的分布 频率；以及这些NMS 对预测PD发生的敏感性和特异性；4、 建立特异性强、灵敏度高的各种NMS预测PD的 风险评估量表，综合评价其作为PD临床预警指标的可能性。将该量表与生物化学、影像学检测指标相结合，建立有助于PD早期诊断的综合指标体系；5、 发表相关SCI收录文章25 篇， IF5.0的文章6 篇；6、 培养博士后6-8名，博士与硕士生60-65名。拟申请专利1-2 项。承担单位：上海交通大学医
16、学院附属瑞金医院课题负责人：陈生弟课题参加人员：贾建平、张巍经费比例：16.3%课题 5：帕金森病预警、早期诊断与干预的新策略研究主要研究内容：研究 PD 相关基因的预警价值；研发针对 PD 患者 NMS 的诊断技术和方法， 评价其对 PD 早期诊断的价值；研究 PD 早期诊断的生物标记物；研发 PD 影像学分子探针。同时，研究 PD 干 预新策略，包括以 GSK-3/ 作为靶标的研究；对中药单体 T10/天然海洋药物海带 褐藻硫酸 酯/ 中药提取物远志皂苷的神经保护作用机制，为研发具有神经保护作用的 药物奠定基础；以及对 iPS 细胞转化的神经干细胞在 PD 细胞治疗和抗 PD 药物筛选中的应用研究。以期 对 PD 的预警、早诊和干
