1、1项目名称： 聚焦超声无创治疗肿瘤的关键科学问题研究首席科学家： 王智彪 重庆医科大学起止年限： 2011.1至 2015.8依托部门： 重庆市科委2二、预期目标本项目的总体目标： 立足我国原始创新聚焦超声治疗已有基础，围绕实现更安全、更高效的聚焦超声无创治疗肿瘤的核心问题增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的实现、监测和疗效评价，通过理、工、医紧密结合的多学科交叉 研究，在聚焦超声在活体组织中的非线性声传播和生物传热学理论、焦域精细控制方法、瞬态物理特性及专一的高分辨、高灵敏动态监 控成像、 肿瘤高效治疗 模式与疗效评价等方面取得突破，形成聚焦超声安全、高效无创治疗肿瘤的理论 方法体系和技术平台，促
2、 进我国具有自主知识产权的新一代更安全、更高效聚焦超声治疗设备的研制和临床应用的发展，并保持国际 前沿地位。同 时，凝聚和培养一批引领超声治疗研究的高层次创新型科研人才，形成一支有国际影响力的研究团队，推动声学、医学影像和生物医学工程、基础 和临床医学等相关学科领域的发展。五年预期目标: 1.实现增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的理论和方法的突破：发展聚焦超声在复杂活体组织中的非线性声传播理论，在此基础上，将可实现声能单向流动的声二极管理论引入，利用具有 负折射率的人工声学材料和时间反转理论实现焦域精细时空控制，提高焦域能量密度；筛选用于聚焦超声增效治疗且具有多模态成像能力的多功能微纳米生物材料，
3、并阐明强超声与生物组织和微纳米生物材料导入时相互作用的治疗机制；研究证实超声消融肿瘤表面层治疗模式的高效机制和方案，最终实现综合利用精细焦域、微 纳米生物材料和超声消融肿瘤表面层治疗模式三者结合方式增强和加速焦域处肿瘤组织损伤。2.建立专一的聚焦超声治疗监控成像和导航的理论和方法：突破现有影像的局限，在研究聚焦超声治疗 的靶组织瞬态物理特性基础上，提出专一监控聚焦超声治疗的高分辨、高灵敏超声和磁共振动态成像理论和方法；在建立精准的病灶三维坐标数据集基础上，实现 病灶的快速定位和焦域的三维精确导航。33.建立聚焦超声肿瘤治疗剂量学和疗效评价体系：针对聚焦超声快速致组织凝固性坏死问题，发展基于非傅
4、里叶传热理论的聚焦超声治疗生物传热学理论模型，并结合高声强下声场测 量、空化 监测、生物学效应研究和临床实践数据库，在聚焦超声治疗监控成像和导航研究基础上，建立肿瘤治疗剂量学模型。阐明聚焦超声无创治疗后坏死肿瘤组织转归和修复动态过程中的肿瘤细胞生物学和影像学变化规律，及其对机体代 谢和免疫方面的影响，建立聚焦超声治疗肿瘤疗效的局部和整体效应评价方法。4.形成一批创新性研究成果：通过本项目的研究，形成聚焦超声安全、高效无创治疗肿瘤的理论方法体系和技术平台。力争在 Science 和 The New England Journal of Medicine 上发表重要论文，发表科研论文 200 篇左
5、右，影响因子总和大于 400（其中单篇影响因子大于 5 的 1520 篇左右，影响因子大于 10 的510 篇左右）。申请和授权的国际、国内 发明专利 30 项左右， 获计算机软件著作权 10 项左右，出版专著 12 部， 获省部级一等奖及以上奖励 23 项。5.促进人才队伍建设和学科发展：培养一批高水平的学术带头人与中青年学术骨干，其中， 预期培养出国家杰出青年基金获得者、 教育部“长江学者奖励计划”特聘教授共 3 名左右，培养博士研究生 70 名左右，硕士生 120 名左右， 新建国家级重要科研基地 1 个。4三、研究方案1（ 学术思路与技术途径聚焦超声临床应用发现：围绕聚焦超声更安全、更
6、高效治疗需求，依然存在许多问题， 深入分析临床问题 ，凝练出科学研究的核心是：增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的实现、监测和 疗效评价。 围绕这一核心 问题， 结合声学、医学影像和生物医学工程学、基础和 临床医学等学科前沿和研究手段，确立“ 聚焦超声在活体组织中非线性传播特性及相互作用机理”、 “聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性及其监控成像与焦域的三维精确导航”和“ 肿瘤高效治 疗模式及其疗效评价”三个关键科学问题。研究利用 时间反转理论、声二极管理论和具有负折射率的人工声学材料在复杂活体组织中形成时空可控的精细焦域、并结合微纳米生物材料聚能增效和超声消融肿瘤表面层治疗模式实现增强和加速焦域处肿瘤
7、组织损伤；在研究强超声与生物组织及微纳米生物材料导入时相互作用的瞬态物理特性基础上， 发展利用超声和磁共振为手段的专一监控聚焦超声治疗的高分辨、高灵敏成像理论和方法；基于精准的病灶三维坐标数据集，研究聚焦超声无创、适形治疗的病灶快速定位和焦域三维精确导航理论和方法；在研究聚焦超声在复杂活体组织中非线性声传播和生物传热学理论基础上，结合高声强下声场测量、空化监测、生物学效应研究和临 床实践数据库，在聚焦超声治疗监控成像和导航研究基础上，建立聚焦超声治疗肿 瘤的剂量学模型；从肿瘤细胞生物学、影像学、代 谢组学和免疫学方面研究聚焦超声治疗后坏死肿瘤组织的转归、修复规律与机体效应，从而建立聚焦超声无
8、创治疗肿瘤疗效的评价体系。通过研究形成聚焦超声安全、高效无创治疗肿瘤的理 论方法体系和技术平台，为新一代更安全、更高效5增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的实现、监测和疗效评价关键科学问题一聚焦超声在活体组织中非线性传播特性及相互作用机理关键科学问题二聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性及其专一监控成像与焦域的三维精确导航关键科学问题三肿瘤高效治疗模式及其疗效评价1建立聚焦超声在复杂活体组织中非线性声传播的理论模型2引入声二极管理论，研究利用时间反转和具有负折射率人工声学材料形成时空可控的精细焦域的理论和方法5研究聚焦超声与组织细胞相互作用的瞬态物理特性、生物学效应及其时变规律6研究采用超声和磁共振专一
9、监控聚焦超声治疗的高分辨、高灵敏成像理论与方法8针对聚焦超声治疗的非傅里叶传热行为，建立生物组织传热学新模型9高声强下聚焦超声声场测量3从声学、生物传热学和生物学角度研究聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式的高效机制12采用细胞生物学和影像学等方法，研究坏死肿瘤组织的转归和修复机理7确立精准的病灶三维坐标数据集，研究病灶的快速定位和焦域三维精确导航理论与方法13采用血清蛋白组学和免疫学方法，研究聚焦超声治疗后机体的生物学效应增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的研究方面聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性及其监控成像与焦域的三维精确导航的研究方面聚焦超声治疗肿瘤的剂量学研究方面聚焦超声治疗肿瘤的疗效评价研究方面
10、4构建并筛选聚焦超声增效用微纳米生物材料，并进行生物学效应评价，阐明增效机制10聚焦超声治疗的空化监测11生物学效应研究和临床实践数据库重大需求：更安全、更高效的聚焦超声无创治疗肿瘤聚焦超声治疗设备的研制和临床应用提供科学基础。本项目的技术途径如下（如图 2 所示）：6图 2 本项目的学术思路和技术途径（1（ 在实现增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的研究方面A) 针对多层、非均一复杂活体组织对聚焦超声传播的影响，三维重建声通道和靶组织的超声和磁共振图像，采用相位屏和反馈耦合求解差分方程方法分别解决皮肤层影响和温度上升引起的生物组织声参数变化问题，建立聚焦超声在复杂活体组织中非线性声传播的理论模型。
11、B) 基于复杂活体组织中聚焦超声非线性声传播理论，引入声二极管理论，研究利用时间反转理论、具有负折射率的人工声学材料在活体组织中形成时空可控的精细焦域的理论和方法，提高焦域内能量密度。C) 在焦域的三维精确导航研究基础上，建立聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式，并从声学、生物传热学和生物学角度（阻断肿瘤周边血供、使未 辐照的中央区肿瘤细胞产生缺血性坏死两方面）评价聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式的高效治疗机制。D) 构建增效用微纳米生物材料，从声学、生物传热学和生物学角度研究微纳米生物材料的类别、壳结构（材料组成和厚度）、芯材料（气体或温敏性相变材料）、粒径及空腔大小等对聚焦超声增效治疗的影响，并进
12、行生物学效应评价，进一步阐明微纳米生物材料增效机制，筛选用于聚焦超声7增效治疗的微纳米生物材料。E) 综合利用精细焦域控制、聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式、增效用微纳米生物材料实现增强和加速焦域处肿瘤组织损伤。（2（ 在聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性及其监控成像与焦域的三维精确导航方面A) 采用声学、光学和生物医学等理论与实验方法，在秒、毫秒、微秒和 纳秒时间尺度上，研究聚焦超声与组织细胞相互作用时短时稳态、动态甚至瞬态、可逆和不可逆等方面的物理特性、生物学效应及其时变规律。B) 基于聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性，研究采用超声和磁共振对聚焦超声治疗过程中组织损伤区域和程度、温度分布、组织
13、活性、空化与汽化、微血管灌注、组织生物力学和相关生物学特性等进行高分辨、高灵敏、动态监控成像的理论与方法，实现专一的聚焦超声治疗监控成像。C) 根据聚焦超声治疗的特点，超声三维图像重建的传感器采用平行或者旋转扫描方式，对采集的 B 超扫描层面进行拟合运算 ，重建三维超声视野数据集；在三维超声数据集中对靶目标进行模糊边界预测，识别和自适应图像分割；进行图像测量和目标定位，将三维超声视野数据与三维磁共振成像数据进行配准，利用磁共振成像数据提升超声靶目标识别和分割的精确性；融合超声与磁共振数据，实现靶区域面数据或体数据的三维可视化，从而实现焦域的三维精确导航。（3（ 在聚焦超声治疗肿瘤的剂量学研究方
14、面A) 考虑聚焦超声快速致组织凝固性坏死的非傅里叶传热行为，建立生物传热学新模型。8B) 建立基于 B 超的聚焦超声治疗空化检测方法，探索新的空化剂量因子，并基于生物统计学方法，建立焦域处肿瘤组织损伤与空化剂量关系；用PVDF 水听器和光纤水听器分别测量低声强和高声强下聚焦超声声场，并与理论模拟相结合，建立高声强下聚焦超声声场测量新技术。C) 结合非线性声传播理论模型、精细焦域控制、聚焦超声治疗监控成像和导航研究，将生物学效应实验研究和临床实践数据库结合，建立聚焦超声治疗肿瘤的剂量学模型。（4（ 在聚焦超声治疗肿瘤的疗效评价方面A) 采用肿瘤细胞生物学和影像学等方法，研究聚焦超声治疗后坏死肿瘤
15、组织的转归和修复的动态过程、规律与机理， 阐明局部组织细胞学变化与影像学变化的对应关系，建立聚焦超声治疗肿瘤疗效的局部评价方法。B) 通过血清蛋白组学和免疫学方法，研究聚焦超声治疗肿瘤后机体在分子和细胞水平上的变化规律，建立聚焦超声治疗肿瘤疗效的临床整体生物学效应监测和评价方法。通过以上研究，形成聚焦超声安全、高效无创治疗肿瘤的理论方法体系和技术平台， 为新一代更安全、更高效的聚焦超声无 创治 疗肿瘤设备的研制和临床应用提供科学基础。2（创新点与特色本项目是一个典型的转化医学的研究课题（从临床应用发现的问题到科学研究（bedside to bench）。课题围绕肿瘤治疗和自主原创医疗设备的发展
16、，立足我国在聚焦超声治疗领域已有的设备研制、临床应用和若干基础研究的基础，特别是9临床应用中积累的国际上数量最多的临床病例，针对临床应用中发现的问题，分析凝练出本项目要解决的关键科学问题，围绕增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的实现、监测和疗效评价这一核心问题，通 过理工医多学科深度交叉，组织国内优势单位联合攻关，在聚焦超声在活体组织中的非线性传播特性与焦域精细控制方法、瞬态物理特性及动态监控成像、 肿瘤高效治疗模式与疗效评价方面取得突破，形成聚焦超声安全、高效无创治疗肿瘤的理论方法体系和技术平台，保持我国在聚焦超声治疗领域的领先。（1（ 在增强和加速焦域处肿瘤组织损伤的实现方面综合利用时间反转和声
17、二极管形成的精细焦域、增效用微纳米生物材料和聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式三者相结合的方式来增强和加速焦域处肿瘤组织损伤。体现在： 针对聚焦超声治疗时声束经过多层且形状不规则的组织结构，三维重建声通道和靶组织的超声和磁共振图像，建立复杂活体组织中聚焦超声非线性声传播理论模型。在此基础上，引入可 实现声能单 向流动的声二极管理论，利用具有负折射率的人工声学材料和时间反转理论形成时空可控的精细焦域，提高焦域能量密度。 从聚能增效的角度，构建并筛选具有高稳定性、粒径可调、相变特性以及多模态显像能力的靶向微纳米生物材料，从肿瘤细胞和血管两方面入手，力保显著提高聚焦超声治疗效率。 在焦域的三维精确导航研
18、究基础上，建立通过阻断肿瘤周边血供、使未辐照的中央区肿瘤细胞产生缺血性坏死的聚焦超声消融肿瘤表面层治疗模式。（2（ 在聚焦超声治疗监控成像和导航方面10针对现有影像设备原理上不是专门为监控聚焦超声治疗而设计的问题，发展专一的聚焦超声治疗监控成像和导航的理论和方法。 聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性呈现多因素、相互影响且与一般生理病理过程差异显著等特点，而现有影像设备成像模式难以反映聚焦超声治疗的靶组织瞬态物理特性。在研究靶组织瞬态物理特性基础上，突破现有影像的局限，建立高分辨、高灵敏、专一的超声和磁共振动态精确监控成像理论和方法。 针对聚焦超声高效、无创、适形治疗与伪影干扰、器官运动等方面的矛
19、盾，确立精准的病灶三维坐标数据集，发展病灶快速定位和焦域的三维精确导航理论和方法。（3（ 在聚焦超声治疗肿瘤的剂量学和疗效评价方面 基于复杂活体组织中聚焦超声非线性声传播理论模型，考虑聚焦超声快速致组织凝固性坏死的非傅里叶传热行为，建立新的生物组织传热学理论模型，在此基础上，结合高声 强下聚焦超声声场测量、空化监测、生物学效应研究和临床实践数据库，以及聚焦超声治疗监控成像及导航研究，建立聚焦超声治疗剂量学模型。 肿瘤本身是一个全身性疾病，而聚焦超声无创治疗后，依然存在于靶器官的坏死肿瘤组织的转归、修复及其效应事关聚焦超声治疗肿瘤的长期疗效，从肿瘤细胞生物学、影像学、血清蛋白 组学和免疫学角度，建立聚焦超声治疗肿瘤疗效的局部和整体效应评价方法，阐明聚焦超声治疗肿瘤及其高效治疗模式的机理。3（ 可行性分析
