1、1项目名称： 基于影像的脑网络研究及其临床应用首席科学家： 蒋田仔 中国科学院自动化研究所起止年限： 2011.1至 2015.8依托部门： 中国科学院2二、预期目标1总体目标利用成像技术建立脑网络研究所必需的脑图谱及其适用性的评价方法，突破脑科学、认知科学和临床医学等领域发展的瓶颈；建立脑网络研究必需的计算理论和方法；揭示脑损害对脑解剖和功能网络影响的本质特性，阐明脑卒中与脑胶质瘤在神经功能恢复过程中脑网络的变化模式及其影像学指标在预后判断中的作用，在网络水平上发现精神分裂症和阿尔茨海默病早期诊断、预后判断及疗效评价的影像学标志，突破脑影像技术在精神疾病临床诊断应用所面临的瓶颈问题。推动信息
2、科学、神经科学和临床医学等学科的大跨度综合交叉，促进基础研究向临床应用的转化，为重大脑疾病的早期诊断和早期预警这一国家重大战略需求做出实质性贡献，培养一批优秀青年科技人才，使我国在脑网络研究这一国际科学前沿领域占有一席之地。2. 五年预期目标(1) 利用成像技术建立适合脑疾病和脑网络研究、有明确生物学意义的脑图谱及其适用性的验证方法体系，解决脑网络研究中的脑节点定义问题。(2) 揭示脑区之间复杂的非线性依赖关系，揭示脑功能网络的解剖基础、脑功能网络和解剖网络的相互关系，建立多层次、动态、因果和非线性的脑连接的计算理论和方法及其适用性的验证体系，解决脑网络研究中的脑连接定义问题，并建立脑解剖和功
3、能网络，揭示正常人脑网络变化规律。(3) 揭示局部性脑损害(脑卒中和脑胶质瘤) 对脑结构和功能网络影响的本质特性，阐明局部性脑损害后在神经功能恢复过程中脑网络的动态变化模式及其在预后评估中的作用。(4) 揭示弥漫性脑损害(阿尔茨海默病和精神分裂症)对脑结构和功能网络影响的本质特性，在网络水平上发现阿尔茨海默病和精神分裂症早期诊断、3预后判断及疗效评价的影像学标志，为这些疾病的临床早期诊断和疗效评价等提供有效的方法和途径。3. 人才培养预计培养国家杰出青年科学基金获得者 1-3 名，国家教育部“长江学者奖励计划”特聘教授 1-2 名，中国科学院 “百人计划”入选者 1-2 名。培养博士后 10
4、名左右，培养博士生 30-40 名，硕士生 20-30 名。4. 量化考核指标(1) 建立一个适用于脑网络研究的脑图谱； (2) 建立系统的脑网络构建的计算理论和方法；(3) 在网络水平上建立 1-2 种本项目所研究脑疾病的早期诊断、预后判断及疗效评价的影像学标志，为这些疾病早期诊断、治疗、预防提供客观依据。 （4）在 SCI 收录的期刊上发表论文 80-100 篇，其中 IF5 的 30 篇以上，力争 IF10 的 5 篇左右； (5) 出版脑网络研究专著 1 部；(6) 申请国家发明专利15 项左右，软件著作权登记 10 项左右。4三、研究方案1. 学术思路本项目的核心学术思想：脑高级功能
5、是由多个脑区交互作用来实现的，脑网络研究能为理解脑信息加工机制开辟新途径，为脑疾病的早期诊断和预后及疗效评价提供新视角。在这一思想的指导下，本项目围绕基于影像的脑网络构建和脑疾病状态下脑网络的变化规律这一重要国际前沿展开研究，以解决重大脑疾病的早期诊断、预后判断及疗效评价这一重大国家需求为最终目标。2. 技术途径脑网络构建的核心科学问题是如何确定脑网络的节点和连接，在此基础之上才能研究脑网络的结构和功能属性及其信息处理机制，以及脑疾病对脑网络的影响等问题。本项目分五个课题，前三个课题研究构建脑网络的两个基本要素所必需的脑图谱和脑连接的计算理论和方法，后两个课题以临床研究为主，但第四课题还兼顾方
6、法学和应用两个方面。本项目五个课题的相互关系如图 1所示，它们构成一个从基础到临床、再从临床到基础的交互关系，理论研究为临床研究奠定基础，临床研究为理论研究提供验证与评价。具体实施方案如下：图 1. 项目整体框架5第一个课题在宏观水平上研究基于影像的脑网络节点的问题，主要目标是建立面向脑网络研究的脑图谱。第二和第三个课题研究基于磁共振影像和电生理的脑网络连接、脑网络结构和功能属性的计算理论和方法。在上述三个课题的基础上，第四个课题研究局部性脑损害(脑卒中和脑胶质瘤)对脑结构和功能网络的影响，并采用经颅磁刺激技术和经颅直流电刺激技术模拟局部性脑损害，研究特定脑区及特定脑连接的功能意义，探索局部性
7、脑损害后神经功能恢复过程中脑网络的动态变化模式以及这些模式是否能作为预后判断的影像学标志；第五个课题研究弥漫性脑损害(精神分裂症和阿尔茨海默病)对脑结构和功能网络的影响，在网络水平上探索阿尔茨海默病和精神分裂症早期诊断、预后判断及疗效评价的影像学标志。具体实施方案如下：2.1 利用多模态成像技术构建面向脑网络研究的脑图谱(1) 基于结构磁共振数据的脑图谱：目前脑网络研究中应用最广的AAL(Automated Anatomical Labeling) 图谱，有些功能较为复杂的脑区的功能分区不明确，如扣带、前额叶、辅助运动皮层、海马等，本项目基于 7.0 T 和 3.0 T 磁共振图像，采用手工勾
8、画和自动分割算法相结合的方法，构建群体脑图谱；开发新的基于图像的数据分割算法构建脑图谱；(2) 基于扩散磁共振数据构建脑图谱：在基于结构影像进行脑分区的基础上，利用扩散磁共振成像对感兴趣区进一步细分。拟利用课题二开发的新的脑连接跟踪算法，采用目标脑区分割和互相关矩阵算法相结合的方法，对相关脑区做进一步的细化。通过计算、荟萃分析和模式动物实验等三种方法来验证所获得的脑图谱的适用性。2.2 利用多模态成像技术建立脑连接及模式动物实验验证方法(1) 利用脑形态信息(包括皮层厚度、复杂度以及密度等形态学指标 )以及白质纤维束等，建立符合临床和生物学意义的脑结构连接度量；(2) 建立基于多张量模型的 D
9、TI 纤维跟踪算法，以克服纤维交叉等目前确定性跟踪算法无法有效解决的问题；(3) 研究快速的高角度分辨率扩散成像算法，实现图像质量与扫描时间之间的最优平衡，并在扩散分布模型的建立和求解算法上取得突破，实现脑区纤维连接的精确度量；(4) 基于功能磁共振影像数据，利用信息论和6图论的方法建立符合实际的脑功能网络，并对其小世界和无尺度等网络属性进行分析；(5) 研究基于神经电生理数据的脑网络构建方法，以利用其高时间分辨率特性研究脑功能网络的动态过程和信息传递的方向；（6）利用模式动物（猕猴和大鼠）研究脑连接的生理意义，对脑连接和脑网络的计算理论和方法进行验证；（7）利用阿尔茨海默病和精神分裂症作为疾
10、病模型验证上述方法的临床可用性；(8) 发展融合神经电生理与功能磁共振成像的方法与技术，以借助神经电生理的高时间分辨特性，阐明部分功能磁共振成像功能网络的神经机制，推动对脑功能网络的更全面而深入的认识。2.3 神经精神疾病早期诊断、预后判断和疗效评价的网络水平生物标志（1）利用脑卒中和脑胶质瘤作为局部性脑损害模型、精神分裂症和阿尔茨海默病作为弥漫性脑损害模型，探索这两类不同类型的脑损害对脑解剖和功能网络的影响；研究局部性脑损害后在神经功能恢复过程中脑网络的变化模式及其影像学指标在预后判断中的作用，以及在网络水平上发现阿尔茨海默病和精神分裂症早期诊断、预后判断及疗效评价的影像学标志。 （2）利用
11、采用经颅磁刺激技术和经颅直流电刺激技术及模式动物（猴和大鼠）对脑损伤和脑连接的生理病理进行建模，明确脑疾病特异性脑网络表征。 （3）建立脑网络表征临床可用性的多中心疾病模型验证标准、范式和平台。3. 创新点与特色本项目的主要创新点：(1) 针对现有脑图谱比较粗糙、某些脑区功能分区不明确、代表性不强等问题，采用多模态脑影像数据建立的脑功能和解剖连接模式，建立适合于脑疾病和脑网络研究、有明确生物学意义的脑图谱及其适用性的验证方法体系的脑图谱，为实现脑网络研究的源头创新提供基础；(2) 结合高空间和时间分辨率影像，利用非线性动力学模型，建立有生物学意义和临床适用的脑连接，发展系统（多层次、动态、因果
12、和非线性）的脑连接计算理论与方法，为脑网络的临床应用奠定理论和方法学基础；（3）突破传统的仅研7究孤立脑区的局限，提出从脑网络水平上整体性探求脑疾病早期诊断、预后判断及疗效评价的新思想。本项目的特色是：(1) 信息科学、神经科学和临床医学等多学科结合及大跨度综合交叉；(2) 国际前沿的基础科学问题的研究与解决重大脑疾病的早期诊断和干预这一国家重大需求紧密结合。4. 可行性分析 4.1 项目组前期的合作研究和积累为本项目高质量完成奠定了坚实的基础(1) 研究方法积累：项目组成员已经在脑结构和功能影像的计算理论和方法学及临床应用研究方面进行了深入的研究并取得了许多原创性的研究成果，发表国际刊物论文
13、 300 余篇，与本项目直接相关的研究论文已经以全文形式发表在本领域的重要期刊，如 Science, Nature, Nature Neuroscience， Neuron, PNAS， Journal of Neuroscience， Trends in Neurosciences， Brain， Biological Psychiatry。详细的研究结果介绍请参见 “现有研究基础和条件”部分。(2) 临床数据积累：本项目组是在多年合作的基础上自然形成的团队，共同承担了包括“国家自然科学基金重点项目” 、 “科技部十一五支撑计划项目”、 “973 项目课题”等项目和计划，积累了大量的脑卒中、
14、脑胶质瘤、精神分裂症和阿尔茨海默病患者的磁共振影像和电生理数据及研究经验，合作发表了许多高水平的论文。我们的前期工作为本项目奠定了理论和方法学基础。4.2 研究队伍所具有的理工医多学科大跨度交叉特点为本项目的顺利实施提供了专长和人员上的保障本项目依托中国科学院自动化研究所，整合了本领域国内的优势团队，集中了国内信息科学、神经科学和临床医学三大学科从事本领域基础研究和应用研究的骨干科研人员，形成了一支基础研究与临床应用研究紧密结合的富有活力、朝气蓬勃的研究队伍。每个课题均由优秀中青年科学家做课题负责人和学8术骨干，其中包括国家杰出青年科学基金获得者或教育部长江学者特聘教授(蒋田仔、尧德中、胡德文
15、、陆林)、中国科学院百人计划入选者(蒋田仔、雷皓，范勇)和 北京市科技新星( 于春水、吉训明、江涛)。4.3 本项目承担单位优良的软、硬件环境为本项目提供支撑条件本项目依托和承担单位集合了 2 个国家重点实验室、1 个国家级国际联合研究中心、2 个教育部重点实验室、1 个卫生部重点实验室、2 个国家重点学科和 1 个院- 校合作研究中心，具备完善的技术平台。本项目承担单位拥有: (1) 多台国际先进水平的 3.0T 磁共振扫描设备(天津医科大学总医院、首都医科大学宣武医院和首都医科大学附属北京天坛医院、中山大学附属第一医院、安徽医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医院和湘雅二院) ，并且配备多通
16、道线圈和最新序列，可获得高质量的结构、功能和扩散张量图像；(2) 高场 4.7T 和 7.0T 小动物磁共振成像仪和多台超导核磁共振波谱仪(中国科学院武汉数学与物理研究所武汉磁共振研究中心)，(3) 128 道脑电系统、电压敏感染料脑皮层光学成像设备、皮层微电极胞外活动检测记录仪、64通道微电极阵列活体动物电生理数据采集系统(电子科技大学、中国人民解放军国防科学技术大学和中国科学院昆明动物研究所)。在病例收集方面，本项目相关承担单位均为国内知名三甲医院或国家级研究所，擅长神经精神疾病的诊治(天津医科大学总医院、首都医科大学宣武医院，首都医科大学附属北京天坛医院，中山大学附属第一医院，北京大学第
17、六医院，安徽医科大学第一附属医院，中南大学湘雅医院和湘雅二院，新乡医学院第二附属医院) ，并拥有专门的脑血管病治疗中心(中山大学附属第一医院)和脑胶质瘤综合治疗中心( 首都医科大学附属北京天坛医院)，病源充足。项目组成员具有良好的前期工作积累、丰富的研究经验和技巧，这一切都可以直接应用到本项目的研究中。本项目的有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等都是在上述研究基础和研究经验上提炼出来的，因此本项目切实可行。95. 课题设置课题 1、面向脑网络的脑图谱研究预期目标：利用成像技术构建面向脑网络研究的脑图谱，发展其适用性的评价方法，解决脑网络研究中的脑区定义问题；提供一个能被国际同行广泛使用的脑
18、图谱；发表影响因子大于 5 的论文 15 篇以上，力争影响因子大于 10 的论文 1-3 篇，申请专利 4-7 项，申请软件著作权登记 1-3 项。研究内容：本课题目的是构建面向脑网络的脑图谱，主要研究内容包括：脑图谱构建和脑图谱实用性评价两个方面的内容。1. 脑图谱构建：在目前脑网络研究中应用最广的 AAL 图谱，有些功能较为复杂的脑区的功能分区不明确，如扣带、前额叶、辅助运动皮层、海马等，一个脑区的不同部分往往不同部分参与不同的功能。（1）基于结构磁共振影像的脑图谱：基于 7.0 T 和 3.0 T 磁共振图像，采用手工勾画和自动分割算法相结合的方法，构建群体脑图谱；开发新的基于图像的数据
19、分割算法构建脑图谱；（2）基于扩散磁共振影像构建脑图谱：在基于结构影像分区的基础上，利用扩散磁共振成像对感兴趣区进一步细分。拟利用新的脑连接跟踪算法，采用目标区分割和互相关矩阵算法相结合的方法，对相关脑区做进一步的细化；（3）基于功能磁共振影像的脑图谱构建：基于静息功能磁共振影像的连接模式，运用图像处理中的分割和合并算法，对脑区进行细分。2. 脑图谱适用性评价：(1) 计算验证。基于静息功能磁共振影像，利用脑自发活动模式评价算法，考察脑区之间的功能活动和功能连接在不同状态下的动态变化，从而确定脑亚区分区的准确性；设计不同的任务，利用任务功能磁共振影像的激活区检测和功能连接方法，验证划分脑区的准
20、确性；（2）荟萃分析验证。荟萃分析是以综合已有的发现为目的，对多项研究结果进行综合的统计学分析方法。它可以汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，是一种科学、明确、可重复的研究方法。因此我们利用荟萃分析的方法，对已有的文献进行综合统计分析，验证我们图谱的适用性和正确性；（3）实验验证: 首先利用我们的方法对猕猴的影像学数据10进行纤维跟踪，然后利用解剖学技术等侵入性手段，对脑区的精细划分在猴脑上进一步验证我们新建脑图谱的正确性。根据课题四、五中的脑疾病模型中的脑网络改变的合理性，进一步验证我们新建脑图谱的适用性。经费比例：25%承担单位：中国科学院自动化研究所、天津医科大
21、学总医院课题负责人：学术骨干：于春水、范勇、刘勇、刘冰、左年明、张敬课题 2、基于磁共振的脑网络研究预期目标：基于不同成像模态(sMRI、 fMRI、dMRI 等) 构建符合生物学意义的脑网络。提出一系列基于多模态磁共振影像的脑连接度量、脑网络构建、属性分析的新理论和新方法。发表影响因子大于 5 的论文 10-15 篇，力争影响因子大于 10 的论文1-3 篇，申请专利 7-9 项，申请软件著作权登记 5-8 项。研究内容：1. 基于功能磁共振影像的脑网络的建立。 (1) 特定任务下脑活动检测及定量描述算法：研究有效的度量方法检测特定任务下脑的活动模式以及不同脑区之间复杂的相互依赖关系； (2
22、) 脑自发活动的检测方法：在无特定刺激信息的情况下，综合利用空间域和时间域信息，检测无任务状态下脑自发功能活动模式；(3) 功能连接的度量算法 ：研究有效的脑区连接度量方法，检测脑区之间复杂的相互依赖关系；建立复杂动态模型考察功能连接在不同状态下的动态变化；(4) 复杂脑功能网络的构建及分析方法：基于功能磁共振影像数据，利用信息论和图论的方法建立符合实际的脑功能网络，并对其小世界和无尺度等网络属性进行分析。2. 结构连接度量及合理性问题。 (1) 利用脑形态信息( 包括皮层厚度、复杂度以及密度等形态学指标)以及白质纤维束等，基于课题一建立的脑图谱，建立符合临床和生物学意义的脑结构连接度量；(2) 建立基于多张量模型的纤维跟踪算法，以克服纤维交叉等目前确定性跟踪算法无法有效解决的问题。(3) 研究快速的高角度分辨率扩散成像算法，实现图像质量与扫描时间之间的最优平衡，并在扩散分布模型的建立和求解算法上取得突破，实
