氨磺必利的可行性分析报告.docx

1、 立项部 2012061氨磺必利的可行性分析报告1. 项目简述随着社会的不断发展，精神疾病越来越引起了人们的关注。世界卫生组织的资料显示：全球约有 1/4 的人在一生的某个时期曾患过一种或多种精神疾患。精神分裂症是一类功能性、至今病理基础未明的精神障碍，起病于青年或成年早起，具有感知、思维、情感、认知、行为及社会功能等多方面的障碍和精神活动不协调。病程多迁延，导致衰退和残疾，部分病人可痊愈或基本痊愈。对精神分裂症的治疗大致可归为 3 类：药物治疗、心理治疗及其他治疗（包括电抽搐治疗及中医治疗等）。目前主要干预手段仍是药物治疗，其中包括典型与非典型抗精神病药无。对于精神分裂症的药物治疗，权威的临

2、床治疗指南均推荐单一药物治疗，但在临床实践中有 13%-90%的患者采取了联合用药。目前非典型抗精神病药应用越来越广泛，有主见取代典型抗精神病药的趋势，不但用于精神分裂症的治疗，而且作为心境稳定剂治疗情感障碍。抗精神病药有很多种。世界精神药理学权威 Davis 著文评价，认为氨氮平、氨磺必利和奥氮平的疗效最好，其余的仅只与每日 600mg 氯丙嗪差不多或更差。典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物或第一代抗精神病药物。其主要药理作用为阻断中枢神经系统的多巴胺 D2 受体，治疗中可产生较明显的锥体外系不良反应和催乳素水平升高。非典型抗精神病药无又称非传统抗精神病药物或第二代抗精神病药物。其主要药理

3、作用为同时阻断 5-HT 受体和 D2 受体，治疗剂量时不产生或较少产生锥体外系不良反应和催乳素水平升高。作为第二代抗精神病药物的氨磺必利(Amisulpride，ASP)具有独特的药理学特性，在欧洲较为常用，它对 D2D3，受体具有高度亲和力，对D1，D4，D5，亚型无任何识别力，对其他神经递质受体和药理作用位点也缺乏亲和力，低剂量时选择性影响突触前 DA 受体，控制 DA 的合成和释放，高剂量时占据突触后 DA 受体并出现拮抗作用。氨磺必利在临床试验中的耐受性很好，近似于利培酮和奥氮平，对那些以阳性症状为主的患者，氨磺必利的耐立项部 2012062受性优于氟哌啶醇，而这使锥体外系副作用的发

4、生率低于后者并提高了患者的生活质量。与利培酮及奥氮平一样，氨磺必利比氟哌啶醇更少发生锥体外系副作用，比利培酮或奥氮平更少发生体重增加，同时氨磺必利似乎并不导致糖尿病的发生。氨磺必利（Amisulpride，ASP）是由 Sanofi-Synthelabo 公司开发的一种针对隐性症状具有显著优点的新型非典型抗精神病药物，于 1997 年 1 月通过美国 FDA 批准上市，系苯甲酰胺类衍生物。2. 综合介绍2.1. 氨磺必利的理化性质：【化学名】(S)-2- 氨甲基-N-乙基吡咯烷【CAS】71675-85-9【性状】本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 。【分子式】C 17H27N3O4S【分

5、子量】369.48【剂型】片剂【规格】0.2g【用法用量】通 常 情 况 下 ， 若 每 天 剂 量 小 于 或 等 于 400mg， 应 一 次 服 完 ， 若每 天 剂 量 超 过 400mg， 应 分 为 两 次 服 用 。 阴 性 症 状 占 优 势 阶 段 推 荐 剂 量 为 50 至 300mg/天 。 剂 量 应 根 据 个 人 情 况 进 行 调 整 。 最 佳 剂 量约 为 100mg/天 。 阳 性 及 阴 性 症 状 混 合 阶 段 治 疗 初 期 ， 应 主 要 控 制 阳 性 症 状 ， 剂 量 可 为 ： 400-800mg/天 。 然 后 根 据 病 人 的 反

6、应 调 整 剂 量 至 最 小 有 效 剂 量 。 急 性 期 治 疗 开 始 时 ， *可 以 先 以 最 大 剂 量 400mg/天 进 行 几 天 肌 肉 注 射 ， 然 后 改 为 口 服 药 物 治疗 。 *口 服 推 荐 剂 量 为 400-800mg/天 ， 最 大 剂 量 不 应 超 过 1200mg。 然 后 *可 根 据 病 人 的 反 应 情 况 维 持 或 调 整 剂 量 。 任 何 情 况 下 ， 均 应 根 据 病 人 的 情 况 将 维 持 剂 量 调 整 到 最 小 有 效 剂 量 。 立项部 2012063肾 功 能 不 全 ： 由 于 氨 磺 必 利 通 过

7、 肾 脏 排 泄 ， 故 对 于 肾 功 能 不 全 ， 肌 酐 清除 率 为 30-60ml/min 的 患 者 ， 应 将 剂 量 减 半 ， 对 于 肌 酐 清 除 率 为 10-30ml/min 的 患 者 ， 应 将 剂 量 减 至 三 分 之 一 。 由 于 缺 乏 充 足 的 资 料 ， 故 氨 磺 必 利 不 推 荐 用 于 患 有 严 重 肾 功 能 不 全 的 病人 （ 肌 酐 清 除 率 10ml/min） （ 见 禁 忌 ） 。 肝 功 能 不 全 ： 由 于 氨 磺 必 利 代 谢 较 少 ， 对 于 患 有 肝 功 能 不 全 的 患 者 不 需调 整 剂 量 。【

8、原研包装】30 片/盒，20 片/盒2.2. 氨磺必利的申报、批准情况与批件数量预测（1） 国内批准生产情况批准时间 企业名称 剂型 状态2011-5-5 齐鲁制药有限公司 片剂 批准生产2011-5-5 齐鲁制药有限公司 片剂 批准生产2009-9-21 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2009-8-12 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2009-5-27 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2004-9-22 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2004-9-22

9、 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2003-9-3 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2003-9-3 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产2001-12-17 SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 片剂 批准生产（2） 氨磺必利申报生产情况注册申报情况表受理号 药品名称注册分类承办日期 企业名称 办理状态审评状态CYHS1100011 氨磺必利片 6 2011-3-29 苏州致君万庆药业 有限公司 在审评 nullCYHS1100012 氨磺必利片 6 2011-3-29 苏州致君万

10、庆药业 有限公司 在审评 nullCXHS1100004 氨磺必利 3.1 2011-3-24 苏州致君万庆药业 有限公司 在审评 null立项部 2012064CYHS1000708 氨磺必利片 6 2011-1-6 重庆莱美药业股份 有限公司制证完毕已发批件重庆市 EP604862271CS批准临床CXHS1000184 氨磺必利 3.1 2010-11-10 重庆莱美药业股份 有限公司制证完毕已发批件重庆市 EQ261281747CS批准临床JYHB1000482 氨磺必利片 2010-6-11 赛诺菲安万特（中国）投资有限公司 制证完毕已发批件 EI919308583CS 批准补充CY

11、HS0990062 氨磺必利片 6 2009-7-3 齐鲁制药有限公司制证完毕已发批件山东省 EK127088485CS批准生产CYHS0990063 氨磺必利片 6 2009-7-3 齐鲁制药有限公司制证完毕已发批件山东省 EK127088485CS批准生产CXHS0900131 氨磺必利 3.1 2009-6-30 齐鲁制药有限公司制证完毕已发批件山东省 EK127088485CS批准生产CXHS0900036 氨磺必利 3.1 2009-5-18 江苏天士力帝益药 业有限公司制证完毕已发批件江苏省 EF663402744CS不批准CYHS0900099 氨磺必利片 6 2009-5-15

12、 江苏天士力帝益药 业有限公司制证完毕已发批件江苏省 EF002003490CS不批准CXHR0800097 氨磺必利 2009-2-6 北京市燕京药业有 限公司制证完毕已发批件北京市 EA100758059CS维持原审评结论CYHR0800033 氨磺必利片 2009-2-6 北京市燕京药业有 限公司制证完毕已发批件北京市 ED130941889CS维持原审评结论CXHS0700298 氨磺必利 3.1 2007-12-7 苏州万庆药业有限 公司制证完毕已发批件江苏省 EF784217309CN批准临床CYHS0700842 氨磺必利片 6 2007-12-7 苏州万庆药业有限 公司制证完毕

13、已发批件江苏省 EX972286611CN批准临床CXHS0700109 氨磺必利 3.1 2007-10-22 湖南洞庭药业股份 有限公司制证完毕已发批件湖南省 EX946963314CN不批准CXHS0700057 氨磺必利 3.1 2007-8-22 北京市燕京药业有 限公司制证完毕已发批件北京市 EX946960777CN不批准立项部 2012065CYHS0700175 氨磺必利片 6 2007-8-22 北京市燕京药业有 限公司制证完毕已发批件北京市 EX946960777CN不批准CYHS0700317 氨磺必利片 6 2007-8-22 湖南洞庭药业股份 有限公司制证完毕已发批

14、件湖南省 EG706941964CN不批准CXHS0601436 氨磺必利 3.1 2007-2-7 天津红日药业股份 有限公司制证完毕已发批件天津市 EX972205944CN不批准CYHS0604553 氨磺必利片 6 2007-2-7 天津红日药业股份 有限公司制证完毕已发批件天津市 EX946960984CN不批准CXHS0600984 氨磺必利 3.1 2006-5-22 齐鲁制药有限公司制证完毕已发批件山东省 EU883218067CN批准临床CYHS0603155 氨磺必利片 6 2006-5-22 齐鲁制药有限公司 已发批件山东省 EU174181152CN 批准临床CYHS0

15、603156 氨磺必利片 6 2006-5-22 齐鲁制药有限公司 已发批件山东省 EU174181152CN 批准临床JYHB0500318 氨磺必利片 2005-5-19法国赛诺菲圣德拉堡集团中国分公司北京办事处制证完毕已发批件 EP943879189CN批准补充J0401890 氨磺必利片 2004-10-12 法国赛诺菲圣德拉堡集团中国分公司 已发批件EM875014036CN 批准补充H20000363 氨磺必利片 2001-2-26 法国赛诺菲圣德拉堡集团中国分公司 审批完毕 null由以上两表所得，氨磺必利目前共有两家获得批准生产，分别是齐鲁制药有限公司和 SANOFI WINT

16、HROP INDUSTRIE（赛诺菲 -安万特）。从查询的注册申报情况来看，申报氨磺必利口服溶液的企业较多，共有 9 家。其中 4 家药企包括重庆莱美药业股份有限公司、赛诺菲安万特投资有限公司、齐鲁制药有限公司和苏州万庆药业有限公司均被批准临床/生产 /补充。江苏天士力帝益药业有限公司、湖南洞庭药业股份有限公司、北京市燕京药业有限公司、天津红日药业股份有限公司等的审评结论为不批准或维持原审评结论。由此看来，氨磺必利的潜在竞争较为激烈，而实际市场相对较为广阔，前景良好。3. 药理作用与临床【药理作用】氨磺必利为苯胺替代物类精神抑制药，选择性地与边缘系统的D2、 D3 多巴胺能受体结合。本品不与血

17、清素能受体或其它组胺、胆碱能受体，立项部 2012066肾上腺素能受体结合。动物实验中，与纹状体相比，高剂量氨磺必利主要阻断边缘系统中部的多巴胺能神经元。此种亲和力可能是氨磺必利精神抑制作用大于其锥体外系作用的原因。低剂量氨磺必利主要阻断突触前 D2/D3 多巴胺能受体，可以解释其对阴性症状的作用。在与氟哌啶醇进行比较的双盲试验中，共入选 191 名患有急性精神分裂症的病人。与氟哌啶醇相比，氨磺必利可显著改善病人的继发性阴性症状。 【适应症】氨磺必利用来治疗精神疾患，尤其是伴有阳性症状（例如：谵妄，幻觉，认知障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩）的急性或慢性精神分裂症，

18、也包括以阴性症状为主的精神病患。4. 市场规模分析4.1 国内外市场容量分析（1） 发病率调查据卫生部信息，目前，全国各类精神病的患病率已达13.47，共有精神病患者1600万。在17岁以下的儿童青少年中，至少有3000万人遭受各种情绪障碍和行为问题的困扰。儿童行为问题、学生心理卫生问题、老年性痴呆和抑郁、药品滥用、自杀以及重大翟海心理危机等问题也日益增多，精神卫生问题已成为重大的公共卫生问题和突出的社会问题。按照卫生部、教育部、民政部。公安部、财政部、中国残联关于进一步加强精神卫生工作的指导意见确立的工作目标，普通人群心理健康知识和精神病预防知识知晓率2005年达到30%，2010年达到50

19、%；儿童和青少年精神疾病和心理行为问题发生率2010年降到12%；精神分裂症治疗率2005年达到50%， 2010年上升为60% ；精神疾病治疗与康复工作覆盖人口2005年达到4亿人，2010年翻了一倍，达到8亿人。（2） 市场容量分析抗精神病药物市场是全球第五大处方药市场。2008 年，全球抗精神病药物销售总额超过 160 亿美元，不过由于近年来缺乏新品问世，故市场增长缓慢。但在国内，随着非典型抗精神病药物陆续上市，药品销售额呈现较高的增速，2008 年全国十六大城市样本医院的抗精神病药物销售总额已达到 2.98 亿元，较立项部 20120672007 年猛增 69.8%，且 2003200

20、8 年的复合增长率为 44.6%，增速位居各大用药类别前列。（源于医药经济报）5. 典型同类产品的对比1) 氯氮平（clozapine） 氯氮平是 20 世纪 60 年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药。其受体结合特征与传统抗精神病药有很大不同。对于多巴胺系统，大多数抗精神病药物在治疗剂量下，对纹状体 D2 受体的占有率至少在 60%，而氯氮平对 D2 受体的平均占有率只有 20%。离体实验研究表明，氯氮平对 D4受体的亲和力比对 D2 受体强 10 倍左右，并可与 D1，D3 和 D5 受体结合。氯氮平对非多巴胺受体也有广泛影响，尤其是对 5-HT 受体，包括对 5-HT2、5-HT3

21、及最近发现的 5-HT6 和 5-HT7 受体亚型都有一定的亲和力。氯氮平对于目前的其他抗精神病药物治疗无效的症状却很有效。2) 利培酮（risperidone） 利培酮是苯并异恶唑类衍生物，为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成。对 D2 受体和 5-HT2 受体的亲和力都比对氯氮平强，对 1、 2 和 H1 受体也有较低亲和力。利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量也可引起 EPS。其最佳剂量为6mgd-1，大于 6-8mgd-1 剂量时药物不良反应明显加重而难以耐受，EPS 随剂量增加而增加。利培酮治疗难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统杭精神病药疗效相似，但弱于氯氮平的

22、疗效。利培酮也可改善精神分裂症患者的认知功能。3) 奥氮平（olanzapine ） 奥氮平是三苯二氮卓类化合物，其化学结构与药理特征与氯氮平都很相似，但不引起粒细胞缺乏症。它与 5-HT2A 和 M1 受体亲和力较高，而与 D1、D2、H1、1 受体也有较低的亲和力。奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，对阴性症状的作用尤其明显。但其只对原发性阴性症状有效，而对继发性阴性症状无效。在长期疗效观察中，奥氮平降低精神分裂症长期复发率的作用比氟呱咙醇等典型抗精神病药更强。 4) 奎硫平（quetiapine）与氯氮平一样，奎硫平也是一种 D2/5-HT 受体阻断剂，也有多受体作用特征，但

23、整体效价强度比氯氮平低。该药对 5-HT2A、1 和 H1受体有高度亲和力，对 D2 和 2 受体有中度亲和力，对 D1 和 M1 受体亲和力较低。奎硫平对边缘系统的选择性作用较强。大量临床对照试验表明，奎硫平立项部 2012068治疗精神分裂症比安慰剂和氟哌啶醇都更有效，其副作用与安慰剂相似，在治疗剂量范围内很少出现 EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血清催乳素水平的升高，也无粒细胞缺乏症的报道。 6. 知识产权及医保调查分析医保：口服常释剂型国家乙类7. 预计销量氨磺必利是苯甲胺的取代物，对 D2 和 D3 受体有很高的选择性。与其他非典型抗精神病药物一样，氨磺必利治疗精神分裂症比安慰剂和

24、氟哌啶醇更有效，且很少发生 EPS。氨磺必利最突出的优点在于其对阴性症状和情感症状有效。它对精神分裂症阴性症状的疗效明显优于氟哌啶醇，而其抗抑郁作用不仅强于氟哌啶醇，也比利培酮的作用更优。氨磺必利治疗难治性精神分裂症病人可能有很好的疗效。2011 年抗精神病药各品种在 16 个重点城市的市场份额占比中，奥氮平份额位居第一，占比为 43%，几乎占了总额的一半。喹硫平和利培酮各占 15%。由于，氨磺必利在国内批准生产的厂家不多，基本上是有赛诺菲安万特生产，氨磺必利在抗精神病药中的占比仅为 1%。2011 年抗精神病药各品种市场份额占比（16 个重点城市数据）43%16%15%9%7%4%4%0%奥

25、 氮 平 喹 硫 平 利 培 酮 氟 哌 噻 吨/ 美 利 曲 辛阿 立 哌 唑 帕 利 哌 酮 齐 拉 西 酮 氨 磺 必 利其 他2010-2011 年氨磺必利在 16 个重点城市市场销售数据显示，氨磺必利从立项部 20120692010 年的一季度开始，持续到 2011 年的第三季度，销售额不断快速上升，尤其在 2011 年的第二季度，增长率达到了 147.4%。第三季度的销售额相对有所上升，但增长率呈现下降的趋势，到 2011 年第四季度呈现出负增长的现象。总之，氨磺必利在 2010-2011 年期间，销售额不断上升。若能保持增长劲头，市场将相对乐观。2010-2011年氨磺必利市场情

26、况2_32_48_119_173_124_2010年1q 2010年2q 2010年3q 2010年4q 2011年1q 2011年2q 2011年3q 2011年4q0_40_80_120_160_200_52.2%147.4%45.6%-28.6%-40%0%40%80%120%160%氨 磺 必 利 增 长 率单 位 ： 万 元8. 招标与物价信息省份 剂型 规格 生产企业 中标价四川 片剂 0.2g 332.1北京 素片 0.2g 325.37浙江 素片 0.2g法国赛诺菲SanofiWinthropIndustries(赛诺菲安万特( 杭州)制药有限公司分装) 369.8从目前的招投

27、标信息来看，生产氨磺必利的仅有一家，即赛诺菲安万特。各地的招标价格有所差别，规格均为 0.2g，中标价分别是 332.1 元（四川），325.37 元（北京），369.8 元（浙江）。9. 综合性评价1) 从产品的应用角度来讲，氨磺必利在临床试验中的耐受性很好，近似于利培酮和奥氮平，对那些以阳性症状为主的患者，氨磺必利的耐受性优于氟哌啶醇，而这使锥体外系副作用的发生率低于后者并提高了患者的生活质量。与利培酮立项部 20120610及奥氮平一样，氨磺必利比氟哌啶醇更少发生锥体外系副作用，比利培酮或奥氮平更少发生体重增加，同时氨磺必利似乎并不导致糖尿病的发生。2) 从现有产品格局来讲，氨磺必利现已

28、批准的有进口原研的赛诺菲-安万特有限公司和国内的齐鲁制药有限公司。从申报厂家来看，目前有 4 家药企已被批准临床/生产/补充，市场竞争不大，相对广阔。3) 从专业角度来说，氨磺必利是由 Sanofi-Synthelabo 公司开发的一种针对隐性症状具有显著优点的新型非典型抗精神病药物，于 1997 年 1 月通过美国 FDA批准上市，现已批准进口我国。氨磺必利是一种对急性精神分裂症和需长期维持治疗的患者有效且安全性好的药物。4) 从作用机制来讲，氨磺必利(Amisulpride，ASP)具有独特的药理学特性，在欧洲较为常用，它对 D2D3，受体具有高度亲和力，对 D1，D4，D5 ，亚型无任何识别力，对其他神经递质受体和药理作用位点也缺乏亲和力，低剂量时选择性影响突触前 DA 受体，控制 DA 的合成和释放，高剂量时占据突触后 DA受体并出现拮抗作用。5) 氨磺必利是全国医保品种，对未来的推广有良好的推动作用。