1、心房颤动的抗凝治疗,周 蕾 教授，主任医师南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院心肺研究所 心血管内科,背景知识,房颤是卒中的独立危险因素,Wolf et al. 1991,背景知识,房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增,Framingham 心脏病研究 (N=5,070),Wolf et al. Stroke 1991,背景知识,年卒中率与房颤类型无关,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,背景知识,有症状/无症状AF死亡率和临床事件发生率相当,临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停,Am Heart J 2005;149:657,背景知识,房颤使卒中的死亡率
2、增加1倍,背景知识,房颤导致卒中致残率显著增加,Lin et al. stroke 1996,背景知识,房颤显著增加卒中复发的危险,Marini et al. stroke 2005; Penado et al. Am J Med 2003,抗凝治疗是房颤管理的首要策略,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 2369-2429,合并疾病的“上游”治疗,抗凝,节律控制,抗心律失常药物,消融,AF,首次记录,无症状,阵发性,持续性,长期持续性,永久性,心脏复律,CHADS2可用于评估房颤患者的卒中风险,Data from Gage BF et al.
3、JAMA 2001;285:286470,各点分值范围 = 95% CI,评分得分越高，相应的卒中年发生率就越高,背景知识,患者卒中或体循环栓塞风险评估CHADS2评分慢性心衰或左室功能不全EF 3 分 高危(5.9-18.2 strokes per 100 patient years)建议CHADS2评分2,建议口服抗凝药，如华法林（INR:2-3）CHADS2评分2, CHADS2-VASc评分进一步评估,背景知识,患者卒中或体循环栓塞风险评估CHADS2-VAS评分慢性心衰或左室功能不全EF 160mmHg （1分）肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST 正常上限3倍 （1分）肾功能不全
4、：透析、肾移植后、Cr 200 mol/L（1分）脑卒中 （1分）出血史 （1分）INR不稳定 （1分）老龄（65岁） （1分）嗜酒 （1分）药物（正在使用抗血小板药物或非甾体类消炎药）（1分）提示HASBLED评分3分，提示患者为出血高风险者,2012年AHA/ASA非瓣膜性AF患者口服抗凝治疗预防卒中推荐,Furie KL et al. Stroke. 2012;43:3442-3453,2012 ESC AF指南更新新型口服抗凝药物推荐,*尚未批准; BID = 一天两次; INR = 国际标准化比值; NOAC = 新型口服抗凝药; VKA = vitamin K antagonist
5、; Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,实线 ：最佳选择虚线 ：替代选择,2012年ESC指南更新：抗凝选择,ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除,Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,2014 AHA/ACC/HRS 房颤指南:四大更新推荐,1、采用栓塞风险分层方法CHA2DS
6、2-VASc评分来评估患者的卒中风险2、ASA在卒中预防中的地位被削弱3、 推荐三种新型抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗4、 射频消融在房颤治疗中的地位上升,ASA = 乙酰水杨酸January CT et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIR.0000000000000041,“除 SPAF-1 试验以外，没有研究显示ASA单药治疗在房颤患者的卒中预防中有任何益处 ”,以往华法林是唯一被推荐的抗凝药,房颤治疗与卒中预防-中国在行动,2011老年人心房颤动的诊治中国专家建议 中华医学会老年医学专业委员会12 2012心房
7、颤动：目前的认识和专家建议 中华医学会心电生理和起搏学分会12 2012房颤患者抗凝药物治疗中国专家共识 中华医学会心血管病学分会、 中华医学会心电生理和起搏学分会、 中 国老年病学会心脑血管病专业委员会、 中国生物医学工程学会心律分会、 中国医师协会循证医学专业委员会、 中国房颤联盟联合 2013中国房颤联盟成立，设立“中国房颤日”,中华老年医学杂志. 2011; 30(11): 894-908中华心律失常学杂志. 2012; 16(4): 246-289中华内科杂志. 2012; 51(11): 916-921,心房颤动抗凝治疗中国专家共识,旨在促进与规范房颤患者的抗凝治疗降低卒中等血栓栓
8、塞性并发症的发生率,心律失常联盟（中国）,中华医学会心电生理和起搏学分会,房颤抗凝治疗药物选择,华法林 新型口服抗凝药达比加群利伐沙班阿哌沙班,华法林的历史,1941年-双香豆素正式作为药物使用，主要为灭鼠药1948年-双香豆素类似物华法林获得生产专利1951年-因使用Vit K治愈华法林中毒患者，开启华法林抗凝治疗研究1955年-华法林第一次在心脏病的患者中使用,抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化,华法林作用机制,华法林作用机制,抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化,华法林PT-INR检测,凝血酶原时间（PT） PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝
9、固的时间。每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较国际标准化比值 （INR：2.0-3.0）标准化的PTINR=PTRISI，ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值,华法林治疗窗狭窄,4时出血危险性增加5时危险性急剧增加,2018/7/6,INR目标值,一般情况：2.0-3.0 年龄 70岁, INR: 1.8-2.5 冠心病三联用药时，INR:2.0-2.5 以机械瓣膜的类型和位置为基础 二尖瓣INR至少维持在2.5 主动脉瓣INR至少应维持2.0 房颤患者服用华法林的预后部分取决
10、于维持在治疗范围INR的时间（TTR）75%,华法林抗凝注意事项,起效需2-7天 如需快速抗凝，可同时予肝素，INR达到目标范围后停用肝素 增减的剂量在5-20% 过量后处理方案 INR3-5，无出血，无需手术，减少剂量 INR5-9，无出血，停药 INR9，停药及给予口服维生素K 急诊手术和拔牙时，可口服维生素K1（2-5mg）, INR将在24小时内降低 有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素K1（10 mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1,进口,国产,影响华法林药效的因素,药物 食物 伴随疾病 遗传因素,华法林与西药的相互影响
11、,华法林与中药的相互影响,华法林与食物的相互影响,固定饮食结构如饮食结构有改变或未能进食，需更严密监测INR,伴随疾病对华法林药效的影响,肝功能异常凝血因子合成减少，华法林作用加强 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强 腹泻、呕吐可影响药物吸收,特殊情况下的华法林抗凝,进行具有出血风险的外科手术或诊断性操作时没有机械心脏瓣膜或非血栓栓塞高危的患者 应考虑暂停OAC(使用INR低于治疗范围达48 h) 不用肝素过渡机械心脏瓣膜或血栓栓塞高危的房颤患者 停用OAC期间，应考虑应用肝素来过渡,冠心病合并房颤患者的抗凝策略,房颤合并CAD的抗凝,房颤合并稳定性冠心病 房颤患者择期PCI 房颤患者合并
12、ACS,注意事项,药物涂层支架只能在特殊情况下植入 (如：长病变、小血管、糖尿病，因为在这些情况下药物涂层支架效果明显优于裸支架) 药物涂层支架植入后，三联治疗时间要长于裸支架当华法林与氯吡格雷和/或阿司匹林一起联用时，必须严密监测INR，将INR控制在2.0-2.5 酌情使用胃粘膜保护剂,特殊情况下的华法林抗凝,急性卒中或TIA的患者在开始抗栓治疗前，应控制高血压进行CT或磁共振成像来排除脑出血如果存在出血，不应给予抗凝剂在无出血的情况下，可在卒中后约2周开始OAC治疗大面积脑梗死有转化为出血的风险，开始抗凝的时间应该推后如不存在脑梗死或出血，应尽快考虑OAC治疗,华法林的优点,已有60余年
13、的使用历史 价格便宜 可用INR检测药效 有拮抗药物 肾功能不全者可以使用,华法林的缺点,起效慢，停药可逆性慢 需定期检测 剂量反应难以预测 治疗剂量范围窄 多种药物及食物的影响 亚洲人群药效是西方人50%，但出血风险是其2倍,新型口服抗凝药（NOAC）,达比加群：直接凝血酶抑制剂 利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制剂,新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点,1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:15565; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:102935; 3. Bousser MG
14、et al. Lancet 2008;371:31521; 4. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:3319; 5. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:34853; 6. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:34047; 7. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;36
15、1:113951;,1,璜达肝葵钠3,新型口服抗凝药（NOAC）,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研究结果,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11):
16、981-92.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,达比加群酯的应用指征,用于CHADS2评分1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）：心力衰竭，NYHA心功能II级；高血压；年龄75岁；糖尿病；先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。,以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜,达比加群酯的药物相互作用,达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用；作为外流转体P-gp的底物，联用强效P-gp
17、抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂,达比加群酯的剂量选择,*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,应用达比加群酯不需常规监测,个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：,*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度,INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性,需要常规抗凝监测,抗凝效果不可预测,狭窄的治疗窗（INR
18、 范围2.0-3.0）,缓慢起效/失效,药物-食物相互作用,药物-药物相互作用,华法林抵抗,频繁的剂量调整,传统的口服抗凝药华法林,稳定、可预测的抗凝效果,不受治疗窗限制,起效迅速,无需常规抗凝监测,无食物相互作用,药物相互作用少,特异性阻断凝血途径,新型口服抗凝药物泰毕全,新型口服抗凝药克服了华法林的固有局限,总 结,房颤患者应基于卒中/血栓栓塞风险进行分层治疗，抗凝药物是主要方法 适合华法林治疗患者患者已经在服用华法林，INR稳定且易控制经济原因不能接受新型抗凝药不能接受一日两次服药（达比加群、阿哌沙班）慢性肾功能不全(GFR 30 ml/min)新型抗凝抗凝药克服了华法林的局限，将改变房颤抗凝治疗的临床实践有效：疗效优于/不劣于华法林安全：风险低于/不高于华法林方便：不需要常规抗凝检测，药物、食物相互作用少,52,Thank You For Your Attention!,
