1、血液疾病总论,定义,血液系统疾病是指原发于造血系统的疾病或影响造血系统伴发血液异常改变的疾病,血液系统结构,血液系统主要由造血组织和血液组成造血组织：骨髓淋巴器官：胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏胚胎与胎儿的造血组织造血细胞生成与造血调节,血液系统生成与发育,造血干细胞,造血干细胞（HSC）是各种血细胞与免疫细胞的起始细胞。HSC具有不断自我复制与多向分化增殖的能力。造血器官和HSC场所胚胎：胎肝出生后四周：骨髓,造血微环境,基质细胞细胞因子细胞外基质,淋巴系统和单核巨噬细胞系统,淋巴系统中枢淋巴器官周围淋巴器官单核巨噬细胞系统,血液系统疾病分类,红细胞疾病 各类贫血，红细胞增多症粒细胞疾病 粒细胞缺
2、乏症，中性粒细胞分叶功能不全，惰性白细胞综合征，类白血病反应单核细胞和巨噬细胞疾病 恶性组织细胞病，炎症性组织细胞增多症淋巴细胞和浆细胞疾病 淋巴瘤，急、慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤造血干细胞疾病 再生障碍性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿，骨髓增生异常综合症，急性非淋巴细胞白血病，骨髓增殖性肿瘤脾功能亢进出血性和血栓性疾病 血小板减少性紫癜，血管性紫癜，凝血障碍性疾病，弥散性血管内凝血，血栓性疾病,血液系统疾病诊断方法,病史与体格检查实验室检查,病史与体格检查,病史：家族史、毒物药物放射线接触史、工作生活环境体格检查：皮肤黏膜颜色、肝脾淋巴结、齿龈增生、胸骨压痛,实验室检查,血细胞计数,血红
3、蛋白测定,血涂片检查,骨髓穿刺液涂片, 细胞组织化学方法流式细胞术检测血细胞表面抗体染色体、融合基因检测淋巴结和肿块的病理学检查放射学检测、放射性核素检测、PET-CT检测,血液系统疾病的治疗,去除病因保持正常血液成分及其功能去除异常血液成分和抑制异常功能造血干细胞移植,去除病因,脱离致病因素如药物,毒物,放射线等(部分血液系统疾病的病因不明确或无法避免),保持正常血液成分及其功能,补充造血原料刺激造血细胞因子脾脏切除过继免疫成分输血,去除异常血液成分和抑制异常功能,化疗 白血病,淋巴瘤放疗 X射线等治疗白血病,淋巴瘤诱导分化 急性早幼粒细胞白血病 治疗性血液成分单采 骨髓增殖性疾病 免疫抑制
4、 糖皮质激素,环孢素等抗凝和溶栓 尿激酶等溶栓治疗,造血干细胞移植,是一种可能根治血液系统恶性肿瘤等疾病的综合性治疗方法,贫血总论,定义,贫血是指外周血单位容积内血红蛋白浓度(Hb)、红细胞计数(RBC)和(或)血细胞比容(HCT)低于相同年龄、性别和地区的正常标准。血液稀释、浓缩时易致误诊 贫血是一综合征,不是一种疾病,贫血分类,细胞学分类大细胞性贫血 MCV100fl，MCHC3235%正常细胞性贫血 MCV80100fl，MCHC3235%小细胞低色素性贫血 MCV80fl，MCHC32%贫血严重程度轻度 血红蛋白90g/L中度 血红蛋白6090g/L重度 血红蛋白3059g/L极重度
5、血红蛋白30g/L,贫血的发病机制,红细胞生成减少造血干/祖细胞异常，如再生障碍性贫血，纯红细胞再生障碍性贫血，先天性红细胞生成异常性贫血，造血系统恶性克隆性疾病造血调节异常，如骨髓基质细胞受损（骨髓纤维化），淋巴细胞功能亢进（免疫相关性全血细胞减少），造血调节因子水平异常（慢性病贫血）造血原料缺乏，如缺铁性贫血，巨幼细胞性贫血红细胞破坏过多，如溶血性贫血 失血性贫血，分急性和慢性,贫血的临床表现,与贫血病因、程度、血容量、缓急、耐受能力有关神经系统轻者头晕，严重者意识障碍皮肤粘膜苍白循环系统心悸、气促呼吸、消化、泌尿、内分泌、生殖、免疫、血液系统,贫血的诊断方法,详细系统的询问病史,特别注意
6、与贫血有关的病史全面认真的体格检查，特别注意与贫血有关的体征必要的实验室检查,贫血的实验室检查,血常规、血小板计数网织红细胞计数：反映骨髓造血功能骨髓象+骨髓活检贫血发病机制检查：如铁代谢各项指标的检查，血清叶酸和VitB12水平的测定等,骨髓检查,贫血的治疗,病因治疗针对贫血发病机制的治疗对症治疗成份输血,缺铁性贫血,Iron Deficient Anemia, (IDA),定义,缺铁性贫血是因体内铁缺乏，影响血红蛋白合成所引起的贫血。,铁缺乏的三个阶段,缺铁性贫血（iron deficient anemia, IDA）,红细胞内铁缺乏（iron deficiency erythropoie
7、sis, IDE）,贮存铁耗竭（iron depletion, ID）,IDA类型,非单纯性IDA：机体铁缺乏，同时合并有感染、炎症、结缔组织病、肝脏疾病及恶性肿瘤,单纯性IDA：因机体需铁量增加，铁摄入不足，或慢性失血、多次献血致体内铁缺乏,IDA,认识铁缺乏的三个阶段（ID、IDE和IDA），有助于早期诊断和防治认识IDA单纯性与非单纯性之分，有助于寻找缺铁的病因和正确的治疗,铁的代谢,铁的来源和吸收,来源：衰老的红细胞食物中摄取吸收部位：十二指肠和空肠上段,正常情况下铁吸收的过程,病因,需铁量增加而铁摄入不足：如儿童、孕妇铁吸收障碍：如胃大部切除术后铁丢失过多长期慢性铁丢失而得不到纠正易
8、造成IDA，如经量过多、慢性胃肠道失血（痔疮、消化性溃疡等）,临床表现,缺铁原发病表现贫血一般表现组织缺铁表现,舌炎、嘴角炎反甲缺铁性吞咽困难（plummer-Vinson征）神经、精神系统异常：异食癖（pica）,实验室检查,血常规：呈小细胞低色素性贫血,中度贫血，呈小细胞低色素,骨髓象:幼红细胞呈“老核幼浆”现象,骨髓涂片铁染色,铁代谢,血清铁64.4mol/L转铁蛋白饱和度8mg/L,红细胞游离原卟啉测定,诊断,病史：有明确的缺铁病因临床表现辅助检查 血象骨髓象铁代谢红细胞游离原卟啉测定铁剂治疗试验,诊断标准,病因诊断,只有明确病因，IDA才可能根治举例：胃肠道恶性肿瘤伴慢性失血或胃癌术
9、后残胃癌所致的IDA，应多次检查大便潜血，必要时做胃肠道X线或内镜检查月经过多的妇女应检查有无妇科疾病,鉴别诊断,与小细胞性贫血鉴别1.铁粒幼细胞性贫血遗传或不明原因导致的红细胞铁利用障碍性贫血血清铁蛋白、骨髓外铁及内铁，出现环形铁粒幼细胞。血清铁和转铁蛋白饱和度，总铁结合力不低染色体核型异常。骨髓象幼红细胞畸形变化,铁粒幼细胞性贫血,环铁幼粒细胞：粗大深染的铁颗粒围绕胞核，呈环状分布,2.海洋性贫血有家族史，有溶血表现，脾肿大，黄疸血片：多量靶形红细胞珠蛋白肽链合成数量异常：HbF、HbA2血清铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和转铁蛋白饱和度常,3.慢性病性贫血慢性感染、炎症、恶性肿瘤伴发的贫血肝
10、病、肾病、内分泌疾病继发的贫血称“慢性系统疾病性贫血”或“继发性贫血”发病机制红细胞寿命缩短铁代谢紊乱红细胞生成素（EPO）损害骨髓对贫血失代偿,慢性病性贫血诊断条件,慢性感染、风湿、恶性肿瘤伴发的轻-中度贫血血清铁减低（必备条件），总铁结合力（TIBC）减低，转铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低（一般16%，而IDA15%）血清铁蛋白（SF）增高血清铁低，铁粒幼细胞减少，骨髓细胞外铁增多血清可溶性运铁蛋白受体水平不升高,慢性病性贫血与缺铁性贫血鉴别,缺铁性贫血的治疗,根除病因，补足贮铁病因治疗补充铁剂,补铁治疗,首选口服铁剂：硫酸亚铁、琥珀酸亚铁等Hb正常后还要补足贮存铁，继续口服36月注意事项
11、：应在进餐中间服期间禁服碱性饮料、药物、茶对胃酸缺乏者酌情加稀盐酸、Vc促Fe吸收,注射铁剂：右旋糖酐铁、蔗糖铁适应征：1.口服铁剂消化道反应不能耐受者2.原有胃肠道疾病口服吸收不良或原有疾病加重3.严重贫血需短期纠正4.不易控制的慢性出血右旋糖酐铁是最常用的注射铁剂，首次剂量50mg，如无不良反应，Qd或Qod im 100mg深部肌注，注意过敏反应,思考题,缺铁性贫血的诊断标准。补铁治疗的原则。,巨幼细胞贫血,Megaloblastic Anemia（MA）,定义,叶酸或维生素B12缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血特点是呈大红细胞性贫血，骨髓
12、内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列，此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又称为幼红细胞增殖异常性贫血,分类,根据缺乏物质的种类分为：单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血以及叶酸维生素B12同时缺乏性贫血根据病因分为：营养不足 、吸收不良、代谢异常、需要增加、利用障碍,流行病学,经济不发达地区 或者进食新鲜蔬菜、肉类较少的地区 我国：叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等欧美：维生素B12缺乏或者有内因子抗体者多见高危因素：偏食、自身免疫疾病、肿瘤,病因及发病机制,叶酸代谢及缺乏的原因叶酸的代谢及生理作用：主要在十二指肠及近端空肠吸收，经叶酸还原酶作用还原为二氢叶酸(FH2)和四氢叶酸
13、(FH4)，后者再转变为有生理活性的N5-甲基四氢叶酸(N5- FH4)，转运至组织细胞，在细胞内N5- FH4转变为FH4。FH4一方面为DNA合成提供“一碳基团”，如甲基(-CH3)、甲酰基(-CHO)、甲烯基(-CH2-)等；另一方面经多聚谷氨酸叶酸合成酶的作用转变成多聚谷氨酸型叶酸，并成为细胞内辅酶。叶酸缺乏原因：摄入减少；需要量增加；吸收障碍；利用障碍；叶酸排出增加。,维生素B12代谢及缺乏的原因维生素B12代谢及生理作用：化学名钴胺，仅由某些微生物合成，人体所需的维生素B12主要从动物性食物中摄取，一般饮食中的供给量远超过需要量，单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见。食物中的维
14、生素B12游离后，和胃液中的R结合蛋白形成稳定的复合物，后者进入十二指肠又被消化，维生素B12游离后和内因子相结合。维生素B12-内因子复合物可防止蛋白酶的消化而进入远端回肠，和回肠绒毛刷状缘的粘膜受体结合，结合后的复合物被摄取进入回肠粘膜细胞；内因子被破坏，维生素B12和另一种运载蛋白-运钴胺蛋白相结合。维生素B12运钴蛋白复合体被分泌入血液循环，即可被肝、骨髓和其他组织细胞所摄取。维生素B12缺乏原因：摄入减少；吸收障碍；利用障碍。,发病机制,维生素B12和叶酸代谢以及与DNA合成的关系,临床表现,血液系统表现：起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头昏、头晕、心悸。重者全血细胞减少，反
15、复感染和出血，少数患者可出现轻度黄疸。消化系统表现：口腔黏膜、舌乳头萎缩，俗称“牛肉舌”，伴舌痛，胃肠道粘膜萎缩可引起食欲减退、恶心、腹胀、腹泻或便秘。神经系统表现和精神症状，对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑蒙症；重者可二便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B12缺乏者有抑郁、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。,实验室检查,血象大细胞性贫血：MCV、MCH均增高，MCHC正常网织红细胞计数可正常重者全血细胞减少血片：可见红细胞大小不一，中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞中性粒细胞
16、核分叶过多（5叶核占5%以上或出现6叶以上核），亦可见巨型杆状核粒细胞。,巨幼细胞贫血血象,骨髓象增生活跃或者明显活跃红系增生显著巨幼变（胞体大，胞质较胞核成熟，核幼浆老）粒系亦有巨幼变成熟粒细胞多分叶巨核细胞体积增大，分叶过多骨髓铁染色常增多,巨幼细胞贫血骨髓象,巨幼细胞贫血骨髓象,血清维生素B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定血清维生素B12低于74pmol/L（100ng/ml）血清叶酸低于6.8nmol/L（3ng/ml）红细胞叶酸低于227nmol/L（100ng/ml）,其他胃酸降低内因子抗体及Schilling试验阳性尿高半胱胺酸24小时排泄量增加血清间接胆红素可稍高,诊断,营养史或
17、特殊用药史贫血表现：乏力、面色苍白、头晕等消化道及神经系统症状、体征特征性血象、骨髓象改变血清维生素B12、叶酸测定诊断性治疗,鉴别诊断,造血系统肿瘤性疾病：如急性非淋巴细胞白血病M6型，MDS有红细胞自身抗体的疾病：如温抗体型自身免疫性溶血性贫血，Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少合并高黏滞血症的贫血：如多发性骨髓瘤非造血系统疾病：甲状腺功能减退症、肿瘤化疗后,治疗,原发病治疗：如胃肠道疾病、自身免疫病、某些药物等补充缺乏的营养物质：叶酸缺乏：口服叶酸，每次510mg，3次/日，至贫血消失停用，如同时伴有维生素B12缺乏，需补充维生素B12，否则可加重神经系统损伤。维生素B12缺乏：肌
18、注维生素B12，每次500ug，2次/周；无维生素B12吸收障碍者可口服维生素B12片剂500ug，1次/日，直至血象恢复正常；有神经系统症状者，治疗维持半年到1年；恶性贫血者，终身维持治疗。,预防及预后,纠正偏食及不良烹饪习惯对高危人群进行适当干预婴幼儿青少年及妊娠妇女应用干扰核苷酸合成药物者多数患者预后良好,再生障碍性贫血,aplastic anemia（AA）,再生障碍性贫血的定义,不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效分型重型再障（severe aplastic anemia,SAA）非重型再障（non-severe
19、 aplastic anemia,NSAA）或称温和型再障（moderate aplastic anemia, MAA）,病因,发病原因不明确，可能为：病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 (human parvovirus B19) 化学因素：氯霉素、苯 放射线,发病机制,造血干祖细胞缺陷CD34细胞减少CFUS，CFUGM集落形成能力降低造血微环境损伤骨髓基质细胞培养生长差血窦破坏T细胞介导的骨髓免疫损伤Th1细胞、CD8T抑制细胞增多CD25T细胞、TCRT细胞增多IL2、IFN 、TNF升高,临床表现,重型再障快速进展的贫血感染、发热广泛出血 ，颅内出血危险非重型再障起病和进展较缓慢，病
20、情较重型轻,实验室检查,一、血常规:外周三系减少，淋巴细胞比例升高SAA呈重度全血细胞减少WBC2109/LN0.5109/LPLT20109/L网织红细胞绝对值15109/LNSAA:达不到SAA的程度,血常规,外周三系减少，淋巴细胞比例升高,SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少,NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板,血涂片,二、骨髓象,SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏淋巴细胞、非造血细胞比例升高骨髓活检：造血组织均匀减少造血组织25，脂肪细胞75（正常11）,SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低,NSAA骨髓象：有核细胞增生减
21、低,骨髓涂片,骨髓涂片,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样,骨髓活检,正常骨髓组织,再障骨髓组织（脂肪组织填充）,三、发病机制检查,CD4CD8T细胞降低,Th1:Th2 T细胞升高血清IL2、IFN、TNF升高 骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断MDS，或AA发生转化为克隆性疾病骨髓铁染色示贮铁增多，NAP染色强阳性溶血检查均阴性,诊断标准,全血细胞减少网织红细胞绝对值减少一般无肝、脾、淋巴结肿大骨髓多部位增生减低骨髓活
22、检造血组织减少除外引起全血细胞减少的疾病,鉴别诊断,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）自身抗体介导的全血细胞减少白细胞不增高性白血病（低增生性白血病）恶性组织细胞病急性造血功能停滞Fanconi贫血,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,发作性睡眠后血红蛋白尿血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性蛇毒因子溶血试验阳性微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞减少,骨髓增生异常综合征（MDS）,(一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著(二)
23、实验室检查：外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象）细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-,-7,+8等造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少,治疗,支持治疗 预防感染防止出血:输注血小板制剂纠正贫血:成份输血对症治疗控制感染护肝药物,免疫抑制治疗ALG/ATG:(抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白) 马ALG 1015mg/kg 5天兔ATG 35mg/kg 5天环孢素A：35mg/(kgd) 注意肝、肾损害其他：甲泼尼龙,促造血治疗雄激素治疗司坦唑醇 2mg tid十一酸睾酮 40mg tid造血生长因子GMCSF、GCSF、EPO,造血干细胞移植40岁以下无感染及其他并发症有合适供体SAA患者,可考虑造血干细胞移植,重型再障的治疗策略,复习思考题,再障的诊断标准及再障分型的诊断依据再障的治疗原则和措施简述外周血三系减低的鉴别诊断,
