1、主管药师考试辅导 专业知识 第 1 页生物药剂学与药动学生物药剂学概述一、生物药剂学的基本概念生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的学科。（一）药物效应（二）剂型因素（三）生物因素生物药剂学的任务是通过对剂型因素、生物学因素对药物效应影响规律的认识，提高药物研究开发的水平、药品质量控制水平及临床药物应用水平，为药物应用的安全性与有效性打下基础。二、研究目的与内容生物药剂学通过研究不同的药物，或者相同药物的不同剂型在不同个体的体内过程与药物效应间的关系，揭示药物作用规律，并应用于药物研究开发、药品质量控制以及药物临床应用
2、。生物药剂学主要的研究工作包括：候选化合物筛选及评价；给药途径选择及剂型设计；制剂处方工艺筛选及优化；药物质量评价；临床合理用药。三、药物的体内过程药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：（一）吸收药物从用药部位进入体循环的过程。（二）分布药物吸收进入体循环后，通过细胞膜屏障向机体可布及的组织、器官或体液转运的过程。（三）代谢代谢又称为生物转化，药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的 pH 或肠道菌丛的作用下，发生结构转变的过程。（四）排泄药物或其代谢产物排出体外的过程。药物的吸收、分布和排泄过程以部位的改变为主，统称为转运。代谢与排泄过程反映原形药物从循环中的消失，合称为消除。
3、分布、代谢和排泄过程主要表现出机体对药物的作用，被统称为处置。主管药师考试辅导 专业知识 第 2 页口服药物的吸收一、药物的生物膜转运与胃肠道吸收（一）生物膜的结构生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。生物膜是主要由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。生物膜的结构（二）药物的跨膜转运机制药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散！1.被动转运1）概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。2）特点：不消耗能量不需要载体不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止主管药师考试辅导 专业知识 第 3 页被动转运过程2.
4、促进扩散 促进扩散，又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。促进扩散的特点包括：需要载体参与；结构特异性；饱和现象；顺浓度梯度扩散，不消耗能量。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。3.主动转运1）定义：主动转运是指药物借助载体或酶促系统，从生物膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。主动转运是人体重要的物质转运方式之一。如 K+、Na +、I -、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型，都是以主动转运方式通过生物膜。2）特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体
5、能量，能量来源主要由细胞代谢产生的 ATP 提供；需要载体参与，载体物质通常对药物有高度的选择性，因此，结构类似物能产生竞争性抑制作用，它们竞争载体的结合位点，影响药物的转运和吸收；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快；当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度慢，甚至转运饱和；受代谢抑制剂的影响，如 2-硝基苯酚、氟化物等物质可抑制细胞代谢而影响主动转运过程；有吸收部位特异性，如维生素 B2和胆酸的主动转运仅在小肠的上端进行，而维生素 B12在回肠末端吸收。主动转运药物转运的速率过程可以用米氏方程描述。4.膜动转运膜动转运是
6、指通过细胞膜的主动变形，将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。被摄取的药物为液态称为胞饮作用；被摄取的药物为大分子或颗粒状物则称为吞噬作用。脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。（三）胃肠道的结构与功能胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成，多数药物可在胃肠道溶解和吸收，但是受胃肠道不同的 pH、运动、表面环境、酶、体液等因素的影响。主管药师考试辅导 专业知识 第 4 页1.胃胃有效吸收面积有限，除对一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。2.小肠是药物吸收的主要部位。结构特点：1）吸收面积大、时间长；2）通透性大、双重吸收途径（毛细血管、毛细淋巴管）毛细血管对
7、大多数药物的吸收起主要作用，但淋巴管是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。3）吸收形式：药物的吸收以被动扩散为主，同时小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。3.大肠1）对药物的吸收不起主要作用。2）有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。3）直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。4）大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。二、影响药物经胃肠道吸收的因素（一）影响药物胃肠道吸收的生理因素1.胃肠液的成分与性质2.胃排空3.胃肠运动4.食物5.循环系统6.肝首关作用7.病理因素的影响（二）影响药物胃肠道吸收的药物剂型因素1.药物的解离度和脂溶性对吸
8、收的影响2.药物的溶出速率对吸收的影响3.药物的剂型对吸收的影响4.制剂处方对药物吸收的影响5.制剂工艺对药物吸收的影响（一）影响药物吸收的生理因素1.胃肠液的成分与性质消化道中不同的 pH 环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收。主管药师考试辅导 专业知识 第 5 页主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道 pH 变化的影响。胃肠道中酸、碱性环境也可能对某些药物的稳定性产生影响。胃肠液中含有消化酶和肠道菌丛产生的酶、胆盐及黏蛋白等物质，对药物的吸收可产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以分解多肽及蛋白类药物，使之分解失效。胆汁中含有胆酸盐，能增
9、加某些难溶性药物的溶解度和透膜吸收能力。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而影响药物的吸收。2.胃排空：胃排空速率对药物的吸收有一定影响。胃空速率慢，药物在胃中停留时间延长，有利于弱酸性药物的胃内吸收；但胃空速率加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于多数药物的吸收，药物的起效时间也加快。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差，如维生素 B2。对于一些易被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。影响胃空速率的因素包括：食物的理化性质胃内容物的黏度和渗透压，胃内容物黏度低，渗透压低时，胃空速率通常较大；食物的组成，糖类的排空时间较蛋白质为短，蛋白质又较脂肪为短；药物的影响，
10、服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素，右侧卧比左侧卧胃排空快；精神因素等也会对胃排空产生影响。3.胃肠运动胃肠运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，有利于难溶性药物的吸收。药物与吸收部位的接触时间越长，药物的吸收越好。阿托品、溴丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率，从而增加其他药物的吸收；甲氧氯普胺可促进胃排空且增加肠运行速率，减少药物在消化道内的滞留时间，从而减少某些药物的吸收程度。肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如运行速度随消化液的分泌、甲状腺分泌减少而降低，随痢疾、低血糖等疾病而增加。此外，妊娠期间运行速度也降低。4.食物食物不仅能改
11、变胃空速率而影响吸收，而且还会通过其他方式对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。如：食物的存在可减慢地高辛、奎尼丁、西咪替丁和格列本脲等药物的吸收速率，但对吸收程度无明显影响。食物可延缓喹诺酮类抗菌药的吸收，对生物利用度无明显影响，但乳制品可使该类药物的吸收减少，所以这类药物不宜与乳制品同服。食物可延缓胃排空，增加如青霉素、头孢菌素和红霉素等抗菌药物在胃中的停留时间，使药物的分解破坏量增加而减少药物的吸收。四环素类药物可与食物中的 Ca2+、Mg 2+、Fe 2+和 Al3+等阳离子形成难溶性的络合物，从而使药物的消化道吸收减少。脂肪性食物能促进胆汁分泌，其中的胆酸盐可提高难溶性药物的溶解
12、度而使其吸收增加。进食后组织器官的血流量增加，使肝提取率较高的药物生物利用度增加，如普萘洛尔、倍他洛尔等。5.循环系统主管药师考试辅导 专业知识 第 6 页血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，当药物的透膜速率小于血流灌注速率时，透膜是吸收的限速过程；而当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收通常属于血流限速过程。脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。6.肝首关作用透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首关（过）代谢”或“肝首关（过）效应”。肝首关效应愈大，药物被代谢
13、越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。7.病理因素的影响胃酸分泌长期减少的贫血患者，用铁剂及西咪替丁治疗时，吸收缓慢。乳糖或盐性诱发的腹泻者，能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异噁唑及阿司匹林的吸收降低。甲状腺功能维系着肠的转运速率，儿童甲状腺功能不足时，可增加维生素 B2的吸收，而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，因为胃排空时间可因此而延长，如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。（二）影响药物吸收的理化及剂型因素1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响药物未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数 Pka 和吸收部
14、位 pH所决定。小分子的、脂溶性大、极性小、未解离的分子型药物容易透过生物膜。总结：体液 PH 值对药物解离度的影响规律：酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。同性相斥、异性相吸或“酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”2.药物的溶出速率对吸收的影响（1）溶出速率的定义：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。固体药物制剂中药物的溶出是药物进入机体的先决条件，常常也是难溶性药物吸收的限速因素。药物的溶出速率影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。主管药师考试辅导 专业知识 第 7 页
15、（2）影响药物溶出速率的因素：溶出的有效表面积：药物粒子大小、润湿、溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度；药物的溶解度：多晶型、表面活性剂3.药物的剂型对吸收的影响口服剂型生物利用度高低的顺序通常为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊片剂包衣片。（1）溶液剂：影响溶液中药物吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、增溶剂、络合物的形成及药物的稳定性等。（2）混悬剂：影响混悬剂中药物吸收的因素有药物的溶解度、溶出速度、粒子的大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、黏度以及各组分间的相互作用等。（3）散剂：影响散剂中药物吸收的因素有药物的溶出速度、粒子大小、稀释剂、药物和其他成分间发生的相互作用等。（4）胶囊剂：影响胶囊
16、剂中药物吸收的因素有药物溶出速度、粒子大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、胶囊壳质量、药物与附加剂间的相互作用等。（5）片剂：影响片剂中药物吸收的因素有药物的颗粒大小、晶型、pKa、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。4.制剂处方对药物吸收的影响（1）影响药物吸收的辅料有：黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂、表面活性剂等。（2）药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用。5.制剂工艺对药物吸收的影响影响药物吸收的制剂工艺过程有：混合、制粒、压片、包衣。非口服给药的药物吸收一、注射给药（一）注射给药的途径静脉注射（i
17、v）、动脉注射（ia）、皮内注射（ic 或 id）、皮下注射（sc）、肌内注射（im）、关节腔内注射和脊髓腔注射。除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。1.静脉注射 静脉注射是将药物直接注入静脉血管进入血液循环，不存在吸收过程，注射结束时的血药浓度最高，作用迅速。静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般为 5-50ml，后者用量可大至数千毫升，注射溶媒常为水或乙醇。2.肌内注射肌内注射存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。药物以扩散和滤过两种方式转运，通过生物膜速度快。脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收，水溶性药
18、物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管。一般吸收程度与静注相当，但少数药物吸收不比口服好。如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。肌内注射容量一般为 2-5ml。3.皮下注射与皮内注射皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。主管药师考试辅导 专业知识 第 8 页4.其他部位注射（1）动脉注射：是将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肝首过效应。（2）鞘内注射：是将药物直接注射到脊椎腔内，可以避免血-脑屏障和血-脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度
19、，有利于脑部疾病的治疗。（3）腹腔内注射：药物通过门静脉吸收进入肝脏，因此存在首过效应。由于腹腔注射存在一定的危险性，故仅用于动物试验。（二）影响注射药物吸收的因素1.生理因素的影响 机体的生理因素主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量是三角肌大腿外侧肌臀大肌。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。2.药物理化性质的影响分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。3.剂型因素药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液水混悬液O/W 乳剂W
20、/O 乳剂油混悬液。二、口腔黏膜给药（一）口腔黏膜的生理与结构口腔内不同部位的黏膜结构、厚度和血液供应均不同。药物渗透性能顺序为舌下黏膜颊黏膜牙龈、硬腭黏膜。（二）口腔给药的特点口腔吸收的药物经颈内静脉到达心脏，再入体循环，避免了肝脏的首过作用，也不受胃肠道 pH 和酶系统的破坏。口腔给药有利于首过作用大或胃肠中不稳定的药物，如甲睾酮、异丙肾上腺素等。此外，硝酸甘油、卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。（三）药物口腔黏膜的吸收途径口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，但易受唾液冲洗作用影响、保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌
21、下片剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。颊黏膜药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。但颊黏膜表面积较大，且受口腔中唾液冲洗作用影响小，能够在黏膜上保持相当长时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利于控释制剂释放。（四）影响口腔黏膜吸收的因素药物在口腔的吸收一般为被动扩散，并遵循 pH 分配假说，即脂溶性药物，或者在口腔 pH 条件下不解离的药物更易吸收。此外，不同部位黏膜的屏障层的厚度不一致，影响吸收，颊黏膜处最厚。三、皮肤给药1.定义 经皮吸收，是指药物从特殊设计的装置中释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的一种给药剂型，通常称为经皮给药系统或经皮治疗系统。
22、2.主要特点避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；主管药师考试辅导 专业知识 第 9 页使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；减少药物对胃肠道的刺激性；提高安全性，患者可随时停止用药。3.皮肤的结构与生理 皮肤的角质层对于皮肤的吸收极为重要，是药物吸收的主要屏障。真皮及皮下组织对药物穿透的阻力很小，且微血管发达，药物由此吸收进入体循环。4.皮肤的吸收途径经完整皮肤吸收，即通过角质层等表皮结构进入真皮组织，完整的表皮具有类脂膜特性，主要允许脂溶性和非解离型药物透过；经细胞间隙途径；经附属器途径吸收，即通过汗腺、毛孔和皮脂腺进入真皮和皮下。5.影响皮肤吸收的因素药物性质：同时具有脂溶性
23、和水溶性的药物穿透性更佳。另外，药物分子量、药物的分散状态、药物在吸收部位的浓度对吸收也有很大影响。基质性质：一般情况下：药物的释放速度：乳剂型基质水溶性基质油脂性基质烃类基质基质还可影响皮肤的水合作用而药物的透过。水合作用：油脂性基质 W/0 乳剂型基质 O/W 型基质水溶性基质。基质的 pH 通过影响药物解离状态而影响药物的吸收。透皮吸收促进剂：适宜的透皮吸收促进剂可有效地增加药物的透皮吸收。常用的有：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素及衍生物、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、月桂氮（艹卓）酮、油酸、挥发油、表面活性剂等。皮肤状况：皮肤受损或患病时通透性比正常的完整皮肤高出很多（这
24、是主要的影响因素）；种属、年龄、部位、皮肤含水量也对皮肤渗透性有影响。6.提高药物经皮吸收的方法 加入透皮吸收促进剂；离子导入技术；超声导入法。7.经皮吸收的研究方法（略）四、鼻腔黏膜给药（一）鼻腔的结构与生理鼻腔的主要吸收部位为鼻中隔和鼻甲黏膜。鼻粘膜表面粘液和纤毛的作用只有以气流状态或溶液状态存在的药物，才能迅速通过黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环。（二）鼻腔给药的特点鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有：为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径；避免肝脏首关效应；增加药物的脑内递送；避免胃肠道的吸收；鼻腔免疫（略）主管药师考试辅导 专业知识 第 10 页（三）
25、影响鼻黏膜吸收的因素脂溶性药物易于吸收，水溶性药物吸收差些；分子量越大吸收越差，大于 1000 时吸收较少；鼻黏膜带负电荷，故带正电荷的药物易于透过；非解离型药物吸收好。五、肺部给药肺部给药的特点：1.肺部给药主要是通过口腔吸入，经过咽喉进入呼吸道，到达吸收或作用部位。肺部给药能产生局部或全身的治疗作用。2.与其他给药途径相比，肺部给药的吸收表面积大，肺泡上皮细胞膜薄，通透性高；吸收部位的血流丰富，酶的活性相对较低，能够避免肝脏的首关效应，生物利用度较高。3.呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。脂溶性药物易吸收，水溶性药物吸收较慢；分子量小于 1000 的药物吸收快，大
26、分子药物吸收相对较慢。但相对于其他部位来说，肺泡壁很薄，肺泡孔直径较大，水溶性大分子药物也可能较好吸收。4.气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，大于 10m 的粒子沉积于气管中，210m 的粒子到达支气管与细支气管，23m 的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。六、直肠给药（一）直肠给药的特点直肠给药主要具有以下优点：口服给药困难或不能口服给药时，如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药；对胃肠道有刺激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素，通过直肠给药能够避免上述缺点；有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药，有可能避免首关效应，提高生物利用度；连续肌内注射给药不能耐受者，尤其适用于哮喘、糖尿病、贫血等慢性病的长期治疗；直肠吸收比口服吸收慢，可以延长药物作用时间。（二）直肠给药的吸收途径直肠的药物吸收主要有两条途径：通过直肠中、下静脉和肛管静脉吸收，汇集于下腔静脉，直接进入体循环；通过直肠上静脉吸收，经门静脉进入肝脏，然后进入体循环。给药部位距肛门口 2cm 左右时，药物主要通过前一途径吸收，可以避免肝脏首关效应；而距肛门口6cm 处给药时，大部分通过直肠上静脉吸收，具有明显的首关效应。
