1、儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018 年版）一、概述急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病的一种类 型，是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于 B 系或 T 系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。儿童 ALL 一般 专指前体细胞性白血病，成熟类型不仅免疫表型独特，而且常有独特的细胞遗传学特点以及独特的治疗方案和预后。因此本规范不涉及成熟类型的淋巴细胞白血病。近年来 ALL 疗 效有明显
2、提高，5 年生存率可以达到 80%以上。二、适用范围经形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子遗传学等检查确诊的儿童和青少年 ALL。不包括婴儿白血病。三、ALL 诊断 （一）临床表现发热、贫血、出血和白血病细胞脏器浸润包括肢体疼痛、肝脾淋巴结、中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏以及唾液腺浸润症状等是急性淋巴细胞白血病重要的临床特征。但个体间可存在较大差异，不能仅凭临床表现做出诊断。1. 一般情况：起病大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状，少数晚期患者可呈现恶液质状况。2. 出血：以皮肤和黏膜出血
3、多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。3. 贫血：出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，查体时发现面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。4. 发热：约 5060%的患者首发症状为发热，热型不定。发热主要原因是白血病本身所致，这种发热用抗生素治疗无效，在诱导治疗 72 小时内缓解；其次是感染所致。5. 感染：起病时常伴有感染，最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎；消化道感染如胃肠炎；少数患儿发病时即有较严重的感染如脓毒血症。几乎任何病原体都可成为感染源，如真菌（念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊虫等）、
4、病毒（单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等）都可导致感染。白血病患儿易于合并感染，与其免疫功能低下、白细胞数量减少及其功能异常，尤其中性粒细胞的数值减低密切相关。6. 白血病细胞浸润：常见部位：肝、脾、淋巴结、骨和关节。少见部位：中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏等。（二）实验室检查 1. 骨髓细胞学及细胞化学（1）骨髓细胞形态学（Morphology）：原始及幼稚淋巴细胞20%，按照 FAB 分类可分为 L1、L2 和 L3 三型，但目前这种分型已不再作为危险度分型的依据。（2）细胞化学染色：表现为过氧化酶染色（POX）和苏丹黑染色（SB）阴性，糖原染色（PAS ）常+，多为粗大颗粒
5、或呈小珠、团块状。酸性磷酸酶（ACP）染色,T 淋巴细胞白血病常阳性。2. 免疫分型（Immunology）应用系列单克隆抗体对白血病细胞进行标记，常用多参数流式细胞仪进行分析，确定白血病类型；主要分为 T 细胞系和 B 细 胞系两大类，儿童 ALL 主要以 B 细胞型为主，占80%。根据白血病细胞分化阶段不同，B 细胞型 ALL 主要分为早期前 B、普通 B、前 B、成熟 B 四种 类型,具体免疫表型特征见表 1。T 细胞型 ALL 主要分为早前 T、前 T、皮质 T 及髓质 T 四种 类型。T 细胞型免疫表型特征 见表 2。表 1.急性 B 细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征型别 CD19
6、CD10 CD34 TDT Cy SIgM(、)（早期前 B） + （普通 B） +- （前 B） /- +- （成熟 B） /- - - + 注：Cyu 为胞浆免疫球蛋白重链，SIgM 为膜表面免疫球蛋白 M表 2. 急性 T 细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征型别 CD34 CD7 CD5 CD2 CD3 CD4 CD8 CD1a CyCD3早前 T + - /- - 前 T + - - - - 皮 质 T +/ /- + + 髓 质 T - + + + + / / - +在 2016 版 WHO 白血病分型中 ETP ALL 是最近定义的一种 T-ALL 亚型，以独特的免疫表型为特征：cC
7、D3 +，sCD3-， CD1a-，CD2+，CD5dim( 5106/L并见有幼稚细胞，便可诊断为 CNSL。当患儿伴有高白细胞血症、血小板严重减低者及凝血异常时应避免行腰椎穿刺，以免将白血病细胞带入中枢神经系统。对这类患者可先行化疗及输注血小板等，使其白细胞下降及 DIC 纠正后再进行腰椎穿刺术。详见脑脊液分级。5. 血液常规、生化、凝血检查:（1（血常规检查：除自动化血常规检查外，还应该做血涂片进行人工分类。外周血白细胞计数多数增高，但可以正常或减低，范围很广，可从 0.1109/L 到 1500109/L 不等，中位数为 12109/L。高白 细胞（大于 100109/L）占 15%，
8、通常血涂片可见原始及幼稚细胞，血红蛋白及红细胞下降，血小板呈不同程度降低。（2（生化检查：肝肾功能、LDH、电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。0.5%患者会出现血钙过多，这是由于白血病细胞和白血病浸润骨骼产生甲状旁腺激素样蛋白所致。（3（凝血功能：包括 PT、APTT、TT、FIB、DD 二聚体、FDP。白血病发病时 可造成凝血酶原和 纤维蛋白原减少，从而导致 凝血酶原时间延长和出血。6. 影像学检查：胸部 X 摄片、腹部 B 超，根据病情选择以下其他影像学检查： （1）超声(US)检查：心 脏超声了解心功能；腹部超声了解腹部脏器情况。（2）电子计算机断层成
9、像（CT）：头颅 CT 评估占位及出血，必要时行胸、腹部 CT 评估占位、出血及炎症。（3）磁共振（MRI）：必要 时头颅 MRI 评 估占位及出血及血管情况，胸、腹部、骨骼 MRI。7. 活检对于骨髓干抽或骨髓坏死的患儿应进行骨髓活检。初诊男性患儿睾丸可以有白血病细胞浸润，所以不建议活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者，应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。（三）儿童 ALL 的诊 断标准1. 诊断标准所有疑诊病例需经形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学(MorphologyImmunophenotypeCytogenetics-Molecular biology, MICM）诊断与
10、分型，并需符合以下标准其中一项：（1）骨髓形态学标准：按照 WHO2016 诊断标准，骨髓中原始及幼稚淋巴细胞20% 。（2）若幼稚细胞比例不足 20%必须要有分子诊断确定存在 ALL 致病基因，如 ETV6-RUNX1。2. CNSL 的 诊断与分 级（1）CNSL 的诊断CNSL 在 ALL 发病时或治疗过程中往往缺乏临床症状，仅在脑脊液行常规检测时发现异常，但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别。CNSL 若发生在 ALL 停药时，早期有颅压增高如头疼或呕吐症状，后期出现颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚至昏迷。诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞（WBC）计数5 个/l ，同时在脑脊
11、液离心涂片 标本中以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比。有颅神经麻痹症状。或有影像学检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变。 排除其他病因引起的中枢神经系统病变。（2）脑脊液的分级对于新诊断的 ALL 判断是否存在 CNSL 需进行 CNS 状态分级，准确评估 CNS 状态对于 CNSL 的诊断、预防和治疗具有重要指导意义。根据脑脊液细胞学（包括脑脊液细胞计数及细胞形态学）、临床表现和影像学检查结果，将 CNS 分为 3 级：CNS1：需要同时符合以下 3 项：a.脑脊液中无白血病细胞；b.无 CNS 异常的临床表现，即无明显的与白血病有关的颅神经麻痹；c.无 CNS
12、异常的影像学依据。CNS2：符合以下任何 1 项：a.腰穿无损伤即脑脊液不混血，RBC:WBC100:1 时，脑脊液中 WBC 计数5 个/l ，并见到明确的白血病细胞；b.腰穿有损伤即脑脊液混血（RBC:WBC100:1），CSF 中见到明确的白血病细胞；c. 腰穿有损伤并为血性 CSF，如初诊 WBC50109/L 则归为CNS2。CNS3（即 CNSL）：a.CSF 中RBC:WBC100:1，WBC5 个/l，并以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比；b.或有无其他明确病因的颅神经麻痹；c.或 CT/MRI 显示脑或脑膜病变，并除外其他中枢神经系统疾病。3. 睾
13、丸白血病的诊断ALL 患者表 现为睾丸 单侧或双侧肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，初诊患儿可不予活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者，应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。4. 诱导缓解状态血常规显示血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板10010 9/L；骨髓象增生好，有正常骨髓的再生，原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。脑脊液中无白血病细胞；临床和影像学评估无白血病浸润的证据；之前存在的纵膈肿块在诱导治疗结束后必须至少减少到最初肿瘤体积的 1/3。（四）鉴别诊断1. 类白
14、血病反应：可有肝脾大，血小板减少，末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但本病往往存在感染灶，当原发病控制后，血象即恢复。2. 传染性 单核细胞增多症： EB 病毒感染所致，有肝脾、淋巴结肿大，发热、血清嗜异凝集反应阳性，EBV 抗体阳性，白细胞增高并出现异型淋巴细胞，但血红蛋白及血小板计数正常，骨髓检查无白血病改变。3. 再生障碍性贫血：出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点，但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大，骨髓细胞增生低下，无幼稚细胞增生。4. 风湿与类风湿关节炎：风湿与类风湿关节炎常见发热、关节痛为游走性及多发性，轻者仅有关节痛而无局部关节红、肿、热、痛，这与首发症状为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病易混淆，遇不典型病例应争取尽早行骨髓检查。（五）临床治疗反应评估时间点及方法1. 骨髓细胞形态学评估
