1、心肌标志物在心脏急重症中的临床应用,急性冠脉综合征,心力衰竭,心脏性猝死,内皮活化标记物,炎症标记物,氧化标记物,缺血、坏死标记物,Hcy, Gpx-1, ADMA, Isoprost.,诊断与预后,病理生理,治疗更新,Troponin, Myoglobin, CK-MB，H-FABP，IMA,CRP, IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, TNF-R, IL-10, IL-4, sICAM-1, MMP-9/TIMP-1,代谢标记物,Adiponectin, Leptin, PLA2,血流动力学标记物,BNP/NT-PROBNP,sCD40L, PIGF, Flt-1, VCAM
2、-1,E-Selectin, ADMA,急 性 冠 脉 综 合 征,纤维帽,中层,管腔,管腔,脂核,脂核,易损斑块,稳定性斑块,稳定性心绞痛,破裂出血,急性冠脉综合征,非闭塞性血栓（白色血栓）,闭塞性血栓（红色血栓）,ST段压低和/或T波倒置,ST段抬高,不稳定性心绞痛 (UA),ST段不抬高的心肌梗死 (NSTEMI),ST段抬高的急性心肌梗死 (STEMI),纤维帽,中层,急性冠脉综合征 稳定性斑块和脆弱的斑块,在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低特异性强在心肌损伤后能迅速释放入血敏感性强在血液中持续异常保留时间长检测所需时间短其有无或浓度高低与ACS患者危险分层及预后存在相关性,
3、心肌损伤理想的生化标记物,符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI典型症状，如胸部不适（typical symptoms, i.e., chest discomfort）酶学升高（enzyme rise)（AST、LDH、CK、CKMB）典型心电图改变包括Q波的出现（a typical ECG pattern involving the devolopment of Q waves）,1979年WHO对心肌梗死的定义,CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（脑型）两个亚基构成的双聚体，有三种同工酶：CKMM（骨骼肌和心肌中）CKMB（心肌中）CKBB（
4、脑组织中）,肌酸激酶（CK）及其同工酶,CK-MB的心肌特异性可以达到9799%首次CK-MB诊断AMI的敏感性为2357%，在就诊后3h时复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，就诊后9h的诊断敏感性达到最高。心肌梗死的早期（3-6天），若出现CK-MB的水平的再次升高，则提示梗死面积的延展，而这一时间正好肌钙蛋白诊断心梗延展的“盲区”在心肌梗死的患者，可以通过CK-MB的水平与坏死心肌的面积相关,CKMB/CK,心梗？肌炎？,心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量升高，同时伴有CK-MB的升高，但CK-MB与CK-MM的比例无大的变化。如果总CK100U/L，CK-MB15U/L，但CK-
5、MB/总CK100U/L，CK-MB/总CK在4%-25%之间，则可以诊断AMI。如果总CK100U/L，CK-MB/总CK25%，考虑有CK-BB或巨型CK存在。,心梗 肌损 CK-MB/CK比值分布图,CKMB大于CK现象,CK-MB的检测原理是：CK-BB在正常人体内含量极低，可以忽略不计，试剂中加入抗M亚基抗体，抑制M亚基活性，通过检测B亚基来表示CKMB含量，再将CK-B的活性结果乘2即得CK-MB的活性。当某些疾病使CKBB升高时，会导致CKMB假阳性。,CKMB CK,标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（AK）从而催化ADP反应生成ATP而引起NADPH的吸光度的改变，使C
6、K和CK-MB测定结果假性偏高。,CK-BB升高，巨CK细胞，恶性肿瘤，脑部疾病,O型或B型血的癌症患者,原因是部分癌症病人免疫系统混乱，其中的一些免疫球蛋白充当的辅酶的作用,有些质控中有一些添加成分，可能动物组织（牛脑）含有CKBB，所以CKMB的结果CK，但不应该大于CK的2倍。,影响CK-MB升高的其它因素,心脏炎心肌疾病循环衰竭和休克横纹肌溶解症恶性高热心脏手术,I 骨骼肌创伤皮肌炎多发性肌炎肌肉萎缩症高强度运动慢性乙醇中毒,14,心脏标志物检测的历史,AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immuno
7、assay; LD, lactate dehydrogenase,肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成 肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在:肌钙蛋白C结合Ca离子 存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基 仅存在于心肌中肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基, 推动肌肉收缩仅存在于心肌中,心 肌 纤 维,肌钙蛋白 (Troponin),43名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高肌红蛋白和CKMB则有升高,Clin Chem 43;3:458-466; 1997,肌钙蛋白是特异性最好的心脏损伤标志物,在心肌开始发生坏死的4-
8、12h，在血液中就可以检测到TNI和TNT，24-48h达到峰值，心脏肌钙蛋白浓度的升高可以持续710天检测心肌坏死，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物没有CK-MB升高而只有肌钙蛋白升高，提示“微梗死”，坏死心肌的数量相对较少肌钙蛋白升高是病人死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子,肌钙蛋白与心肌梗死,心肌梗死的定义,1979WHO定义,血液化验是三种方法之一，检测的是酶而不是肌钙蛋白,2000ESC/ACC共识指南,血液化验是主要方法，检测的是肌钙蛋白或者CK-MB,2007ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，
9、第99百分位值作为临界值,2012ESC/ACCF/AHA/WHF,血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值,心肌梗死定义的变迁,无法测出循环中低水平的cTn无法达到在参考对照人群第99百分位值时变异系数10%的精密度要求在缺血症状不典型或ECG改变不典型时，可导致延迟诊断甚至误诊不利于对患者风险和预后的判断,传统cTn检测方法的不足,较传统检测方法的检测低限低10-100倍能在表面健康人群中检出cTn在参考对照人群第99百分位值时变异系数10%的分析精密度要求一次检测值对心肌梗死的阴性预测值达到95%以上发病后3小时以内两次检测对诊断心肌梗死的敏感性可达到100%,高敏感
10、心肌肌钙蛋白（ hs-cTn ）,Keller et al. N Engl J Med 2009;361:868877,临床试验支持hs-cTn检测在ACS中的应用,Clin Chem 2009;55:1303 - 1306.,在坚实的循证医学证据基础上，ESC在 2011年颁布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作为ACS诊断的主要依据,2015年颁布的NSTEMI-ACS指南,强调hs-cTn作为ACS诊断的主要依据,新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊断中的价值,指南推荐使用 0h/3h hs-cTn算法进行早期诊断,如有已验证的算法，推荐使用 0h/1h
11、 hs-cTn，以便尽快诊断,如果入院时hs-cTn水平较低，可基本排除NSTEMI； 如果基线hs-cTn水平低且1h内无相对升高也可基本排除NSTEMI； 如果入院时hs-cTn水平至少中度升高或在1h内显著升高，提示NSTEMI可能性极大 如果初始2次检查结果不能明确诊断而症状提示ACS可能，则在3-6小时后重复检查,由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔。从而大大缩短确诊所需时间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurh
12、eartj/ehv320,使用hs-cTn进行早期诊断的意义,心 力 衰 竭,B 型利钠肽的合成释放与清除,NPs,肾小管排钠能力增强,松弛心肌松弛血管平滑肌,降低肺 PWP 降低外周循环阻力,抗心肌肥厚,包括AT2, ADH 诱发肥厚,阻断血管、心肌纤维化进程,排钠同时也排除水分,改善功能，预防凋亡,NPs 的主要生理、病理生理作用,BNP与NT-proBNP的差异,年龄随年龄增加而升高（60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。 性别女性高于男性（50岁） 肥胖（BMI 3.0）循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF
13、病人NT-proBNP影响小于BNP。 肾功能影响如果GFR60ml/min则要考虑调高cut off值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP （也有研究评价影响相同）。BNP 4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。,应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。,Januzzi et al, Eur H Jour 2006;27:330,1256 Subjects, 720 with Acute Heart Failure,The International Collaborative
14、of NT-proBNP,荟萃分析 （1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究 （2）新西兰Christchurch医学院 （3）荷兰Maastricht大学医院 （4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊罗氏法测定NT-pro BNP找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点720例（57.3%）患有AHF。NT-pro BNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-pro BNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。,ICON 研究（2006）,300 ng/L, 独立于年龄99% 敏感性60% 特异
15、性98% 阴性预测值最佳的心衰排除截断值,NT-proBNP用于急性心衰诊断排除截断值（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP 确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰诊断的准确性,NT-proBNP用于急性心衰诊断确认截断值（2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP临床判断，提升诊断效率；,NT-proBNP 协助临床诊断2014中国心衰指南 I类推荐，A级证据,2016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南,NT-proBNP用于急性心衰的诊断,约有20的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常重要。灰区值的非心衰原因如右表1。灰区值
16、虽不能明确诊断，但有预后价值。灰区的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好预测因子2，不管患者是否为心衰。,Van Kimmenade, R.L. et al. (2006). Am J Cardiol, 98(3), 386-390Van Kimmenade, R.L. et al. (2008). Am J Cardiol, 101(3), S39-S42.,*包括贫血，癌症，胃肠病变，睡眠呼吸暂停和感染性休克,急诊中如何解读NT-proBNP值灰区值的解读,心肌疾病肥厚性心肌病浸润性心肌病,如淀粉样变性急性心肌病，如心尖球形综合症炎症，包括心肌炎和化疗心脏瓣膜疾病主动脉瓣狭窄和返流二
17、尖瓣狭窄和返流心律失常房扑与房颤缺血性中风,贫血心肌缺血代偿性血浆扩容危重症败血症烧伤成人呼吸窘迫综合症肺心病睡眠呼吸暂停肺栓塞肺动脉高压先天性心脏病,NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物；NT-proBNP在如下情况下释放：心肌拉伸、劳损、或低氧血症，甚至药物毒性。NT-proBNP增高总与上述疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。,急诊中如何解读NT-proBNP值“假性”升高 (摘自2010NT-proBNP国际专家共识）,住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅5000 ng/L，提示短期死亡风险较高,European Heart Journal 2006 2
18、7(3):330-337,NT-proBNP用于急性心衰的预后评估（2014心衰指南 I类推荐，A级证据）,NT-proBNP1000 ng/L，提示远期死亡风险较高,Januzzi et al. Arch Intern Med 2006,NT-proBNP用于急性心衰的预后评估（2014心衰指南 I类推荐，A类证据）,2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断NT-proBNP125 ng/L时不支持慢性心衰诊断敏感性和特异性低于急性心衰时可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）,中华医学会心血管病学
19、分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志, 2014; 42(2):98-122.,NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估（ 2014心衰指南 I类推荐，A级证据）,2005年丹麦进行了一项研究，共纳入367例疑似CHF的患者，平均年龄68.8岁（39-84岁），所有患者监测基线NT-proBNP值和LVEF。评估NT-proBNP对疑似CHF患者的诊断和预测价值。,FINN GUSTAFSSON, FRANK STEENSGAARD-HANSEN, JRN BADSKJR, et al. Journal of Cardiac Fai
20、lure. 2005; Vol. 11 No. 5 Suppl. s15-20.,*Values are medians (5th95th percentiles).P .0001 versus LVEF0.40.P .0001 versus LVEF0.30.,研究人群的左心室收缩功能与NT-proBNP呈相关性,NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关,以色列进行了一项临床研究，结果于2014年4月发表。该研究共纳入279例慢性收缩性心衰的患者，所有患者测量基线NT-proBNP水平，平均随访3421个月，评估NT-proBNP水平和死亡率之间的相关性。研究结果显示：血清NT-proB
21、NP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子风险比3.76, 95%Cl (1.2011.80), p= 0.008。,Roni Berin a, Barak Zafrir b,c, Nabeeh Salmanc,d, Offer Amir. European Journal of Internal Medicine. 2014; 25:45862.,NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子,0,4 月,死亡率(%),因HF住院率 (%),n=1618,8.6,6.7,低低,NT-proBNP (pg/mL),Masson et al, J Am Coll Cardiol, 2008;
22、52:997,连续监测慢性心衰患者NT-proBNP可判断其预后情况,心 脏 性 猝 死,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,产生SCD结构和功能性因素,产生SCD三大病因：心力衰竭、冠心病、遗传性心脏病,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,理想SCD血清标志物需满足的条件,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,要满足以下条件：可负担、有临床实际意义、低花费、低生物变异性、低分析变异性、临床实验所证实、有额外的价值、敏感性、特异性、良好的预测价值、对临床决策有用、足够的精度和分辨力,ADAPTA F
23、AMILY Pacing Systems,导致SCD遗传性心脏病：分类,针对遗传性心脏病，检测相关基因的变异是预测SCD的关键,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,目前临床实验已涉及SCD血清标志物,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,对于非遗传性心脏病，血清标志物涉及了炎症、血液动力学、代射等等标志物，主要是炎性因子CRP、心衰标志物BNP以及其它血清标志物,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,目前研究涉及的主要SCD标志物,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,预测冠心病发
24、生SCD的血清标志物,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,包括两大类：一类是炎性因子标志物，另一类是斑块稳定性标志物，分布于冠心病不同发展时期,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP与SCD的关系,Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) e74e80,随着BNP升高，SCD发生率也随之升高,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP预测SCD临床试验,目前BNP与SCD关系的临床实验相关数据,European Journal of Heart Failure
25、 (2009) 11, 958966,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP预测SCD临床试验,目前BNP与SCD关系的临床实验相关数据,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958966,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP预测SCD临床试验meta分析,所有数据支持BNP越高，SCD危险也随之增加,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958966,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP预测SCD临床试验me
26、ta分析,升高BNP预测SCD发生,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958966,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,BNP预测 SCD临床试验meta分析,BNP预测SCD针对所有亚组，也预测ICD治疗,European Journal of Heart Failure (2009) 11, 958966,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,Cystatin C与SCD,Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) e74e80,Cystatin C反映肾小球滤
27、过率的代谢因子，越高SCD发生率也随之增加,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,联合运用高敏cTnT与NT-proBNP预测SCD,(Am Heart J 2012;163:821-8.),高敏cTnT与NT-proBNP越高，SCD发生率也随之增加,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,血清Renin活性与SCD,Am J Cardiol 2011;108:246 251,Renin是反映RASS系统活性，其活性增加SCD发生率也随之增加,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,肌钙蛋白与SCD,Heart 2012;98:1778
28、1786,临床实验均证实增高肌钙蛋白增加心源性死亡率,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,CRP与SCD,European Heart Journal (2012) 33, 13441350,高CRP预测SCD的发生率增加,ADAPTA FAMILY Pacing Systems,多个血清标志物联合预测SCD发生,Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:237-243,应从炎症、斑块稳定性、血液动力学状态、心律失常发生的危险性、血小板激活状态、临床常规以及基因的变异等多方面的血清标志物联合预测SCD的发生是最可能发展趋势,小 结,心肌标志物可用于心脏急重症的病情评价、诊断、治疗评估。任何生物标志物都不是一项独立的检测指标，只有结合具体的临床背景以及内科医生的临床技能才能发挥最大的价值。,Thanks for Attending,
