1、第二十二章 解热镇痛抗炎药,定义 是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDS。,第一节解热镇痛抗炎药,【发展简史 】1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin（乙酰水杨酸），开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,( 德国拜耳),本类药物通过抑制环氧酶 (cyclo-oxygenase,COX)的活性,从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin,PG)
2、的生物合成,前列腺素（prostaglandin，PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,LT 白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶(血管内皮),前列腺素合成酶,血栓素合成酶(血小板),参与过敏反应收缩支气管白细胞趋化诱发炎症,抑制血小
3、 板凝集，扩张血管,收缩支气管收缩血管收缩子宫,诱发炎症、发热、致痛保护胃黏膜舒张支气管扩张血管收缩子宫,促进血小板聚集，收缩血管,磷脂酶A2,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,花生四烯酸,PGH2,阿司匹林防止血栓形成的机制是A激活环加氧酶，增加血栓素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成B抑制环加氧酶，减少前列环素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成C抑制环加氧酶，减少血栓素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成D抑制环氧酶，增加前列环素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成E激活环加氧酶，减少血栓素生成，抗血小板聚集及抗血栓形成,（一）解热作用,【特点】1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同
4、，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。,图1 解热镇痛药的解热机制,发热 当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,3.机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、
5、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。疟疾的病情分析。,阿司匹林与氯丙嗪对体温的影响在机制、作用和应用上有何不同？,(二）镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。,疼痛,解热镇痛抗炎药的镇痛作用和镇痛药有何异同？,吗啡、阿司匹林的镇痛作用有何区别？,1）镇痛强度与性质：吗啡具有强大的选择性镇痛作用，对各种疼痛均有效，对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。消除有疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，还显著提高对疼痛的耐受力。阿司匹林仅有
6、中等程度镇痛作用，对严重创伤性剧痛及内脏、平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛有良好镇痛作用。（2）镇痛机理：吗啡镇痛作用部位是脊髓罗氏胶质区、丘脑内侧核团、脑室与导水管周围灰质的阿片受体（、与受体）。阿司匹林镇痛作用部位主要在外周，阻止炎症时PG合成，但也不排除部分地通过CNS而发挥镇痛作用。（3）应用：吗啡主要用于急性锐痛与癌性疼痛，因有成瘾性不用于慢性疼痛。阿司匹林主要用于慢性钝痛，因不产生欣快感与成瘾性，应用广。,（三）抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，大都有抗炎作用，可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。,机理 抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是
7、参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,近年来发现COX有两种同工酶，简称COX1与COX2，两者为同分异构体。P312 COX1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。 COX2则存在于炎症组织中，有原炎性，由细胞因子和炎症介质诱导产生。,解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。,二、分类：按其结构不同分,1. 水杨酸类，如阿司匹林(乙酰水杨酸钠）；水杨酸钠，刺激性大，外用。2. 苯胺类，如扑热息痛；3. 吡唑酮类，如保泰松；4. 其他有机酸类，如吲哚美辛。,一、水杨酸类,乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）,【体内过程】,1.PO易吸
8、收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。水解为乙酸和水杨酸。与血浆蛋白结合率高达80%90%。 2. 主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；1g以内一级动力学消除，大剂量时按零级动力学消除。,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,【药理作用】,1.解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛及感冒发热等。,抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎的诊断及治疗。应根据患者用药后的
9、反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12 倍。零级动力学消除。,2抗炎抗风湿,3抗血栓形成（小剂量）新用途-抑制血小板聚集,机理 抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制 图解,大剂量使用，阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。 故防止血栓形成宜采用小剂量（75-150mg/日，没有完全统一，40-80mg/日）；治疗缺血性心脏
10、病（心梗）及和冠心病。,【不良反应】,1. 胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用，风湿病人治疗。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋 CTZ；抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,2. 凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。血友病患者禁用。,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故AD治疗无效，用前
11、列腺素进行对抗。有哮喘和鼻息肉等禁用。,4瑞夷Reye综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素（可的松）合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,【药物相互作用】,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，药物游离态增多，可增强其降血糖作用，易致低血糖反
12、应。4.与呋噻米（强效利尿药）、甲氨蝶呤（抗肿瘤）合用，竞争肾小管分泌，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,二、其他解热镇痛抗炎药苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类等。,虽然结构各异，但作用机制均与抑制PG 合成有关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类无抗炎作用。 可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（肾脏及血红蛋白），已不单用。,（一）苯胺类,特点 1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿
13、斯匹林相当，镇痛较弱， 常用于感冒发热、头痛等；,3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小； 4.过量（成人1次1015g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死；,（二）乙酸类,吲哚美辛（消炎痛）,特点 1.为最强的PG合成酶抑抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；,2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效； 3.不良反应多(胃肠反应、CNS、造血系统)，1/4以上患者会有头晕等症状。造血功能障碍，引起哮喘。,4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。,1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,2.对胃肠道刺激小，
14、病人易耐受3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,三、芳基丙酸类,布洛芬,（四）吡唑酮类,保泰松及羟基保泰松,特点：1. 抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2. 促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3. 毒性大，不良反应多，已少用。,五、苯丙噻嗪类,1. 镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.,吡罗昔康（炎痛喜康）,应用注意,1. 本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。2. 有过敏史的患者慎用。3. 不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。4. 冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,解热镇痛药复方制剂,解热镇痛药： 阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞,1、比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。2、比较阿司匹林与氯丙嗪的降温作用。,
