1、第五章 制剂工程原理,药品有效成分的精确含量，即药品质量的均匀性和稳定性是与生产工艺过程密切相关的。 药品认证规范要求制药企业依据规定只能采用确定的工艺生产一种药品，任何微小的变动都可能引入很多的不确定因素。 如果缺乏对制剂生产过程的了解，我们就只能凭借经验来指导工作，也就是凭借经验将处方化的信息运用到大规模常规生产中。,药剂分类：1）药剂按形态分类：固体剂型、半固体剂型（软膏剂、糊剂等）、液体剂型和气体剂型。2）分散系统分类：溶液型、胶体溶液型、乳状液型、混悬液型、气体分散型和固体分散型。3）给药途径分类：经胃肠道给药剂型和不经胃肠道给药的剂型（皮肤给药、注射给药、呼吸道给药、粘膜给药）。,
2、药物制剂,将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂。,片剂和胶囊剂生产的典型操作流程,粉体技术的生产过程经历了制粒、整粒和成型。,5.1 粉体的流动及混合,意义：1）药物粉体的混合是药物制剂工程的重要单元操作（宏观上分布均匀）；2）通过改变组分的形态实现其流变学性质变化,5.1.1粉体及其流动,一、粉体及其流体将粉末在加工过程中可以分为“自由流体”与“黏性流体”,1）自由流体粉末粉末具有平滑的运动平面而可以自由运动。一般来说当粒径大于50m时具有“自由流体”的性质。缺点: 是分散不稳定，组分容易分离。,为什么要湿法制粒？,粉体的性质取决于微粒尺寸，大颗粒中的自身重力远大于微粒间的其它
3、作用力而保持自由；随着微粒尺寸的减小，微粒间的作用力就有可能占据主导地位。,2）黏性流体粉末粉末表面不规则而无法自由运动。一般来说当粒径小于50m时具有“黏性流体”的性质。 在加工过程中， “黏性流体”混合粉体的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。,二、粉体的流动性粉粒的流动性不好，归纳起来有以下几方面的原因：（A）形态不规则的粒子间的机械力；（B）粒子间作相对运动时产生的摩擦力；（C）粒子间因摩擦等产生的静电，载荷不同电荷的粒子间的吸收力；（D）粒子表面吸附着一层水，因而有表面张力以及毛细管引力；（E）粒子间的距离近时的分子间引力（范德华力）。常用休止角和流速来描述粉
4、体的性质。,1）休止角 (Angle of repose),休止角()是表示粉粒流动性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成尽可能陡的堆(圆椎状)，堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时，可将粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为H，底部的半径为r，则: tan=H/r,例题：下列关于休止角的正确表述（ 2016年执业药师药学知识二冲刺试题）：A.休止角越大，物料的流动性越好B.粒子表面粗糙的物料休止角小C.休止角小于40，物料的流动性好，一般生产可以接受D.休止角用来描述粉体的黏附性E.休止角用来描述粉体的流变性,（a）固定漏斗法（b）固定圆锥底法（c）倾斜箱法（d）转动圆柱法,流速
5、是指单位时间内粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度，流速是反映粉粒流动性的重要方法之一。流速对于制剂有什么影响呢？,2）流速,试验证明：粉体流速波动大，则压的片剂的片重差异也大；一般粉体的流速快，则其流动的均匀性也好，即流动性好。,休止角和流速之间有相关性，一般认为休止角小于40时，粉粒可通过孔或管而自由流出。 W-流速，b-粉粒的堆密度，D0-孔的直径，-休止角，K系数?(你认为K与哪些因素相关？）,休止角和流速的关系,粒径大小及分布、粒子形态及表面粗糙度、含湿量、加入助流剂及润滑剂等。,流动性的描述,现行欧洲药典用,测定结果和实际相符,100g 检验品流经不同口径漏斗所需的时间,3）流动性的
6、测量,5.1.2 粉体的混合原理与过程,定义：混合是粉体工程的重要操作，通过机械的或流体的方法，使不同物理性质（如粒度、密度等）和化学性质（如组成）的颗粒在宏观上分布均匀的过程，亦叫均化。,目的与意义,粉体混合过程的目的与意义是多种多样的，不同的场合及用途各不相同：（1）在玻璃生产中，达到所要求的化学成分均匀；（2）陶瓷原料的均匀是为固相反应创造条件，并获得均质的制品；（3）水泥工业原料的预均化和半成品的均化；（4）绘画颜料和涂料用颜料的调制，是为了调色。,一、混合原理及过程1）混合原理,前两种属于大规模随机移动，第三种属于小规模随机移动，混合时三种均起左右，只不过一种主导。本质：外力使得颗粒
7、产生相对一定移动。,2）混合的状态固体粒子的混合过程要比流体复杂得多，对固体粒子混合的研究水平远不及流体的搅拌。因此要详尽而准确地描绘出混合状态非常困难，在此以混合状态模型加以说明：,典型的粉体混合动力学曲线,3）混合过程,混合器中粉体的初始装料方式示意图,粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：,二 混合状态的描述,粉体或颗粒的混合均匀度是随混合器旋转次数变化而变化的，其混合均匀度可用Osama等的经验公式表示：2=R2+w02e-km 2是实验混合物浓度方差；R2是完全混合时的方差；w0是某组分的质量分数；m是旋转次数；是混合速率常数。 从混合动力曲线图可知： 粉体混合过程中组分变化的方差
8、随混合时间呈指数下降。几种常用的混合器的混合效果都能较好地符合上式，只是对应的k取值不同而已。,上图是粒径在微米左右的A、B两种粒子在旋转不同次数后的混合方差与理想混合方差的差异。随着旋转次数的增加，（2R2）值减小。在高装填率时，（2R2）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。,公式应用与计算,例 今有一药物结晶粉末与充填剂淀粉在一圆筒型混合器中混合，已知药物的加入量占粉体总量的5（m/m），假设两者的密度相等、平均粒径相等，其混合速率常数k=0.8（旋转次数的倒数），试问：混合器需要旋转多少次才能达到（ 2 R2）值不超过
9、10-4的混合效果？ 解：因两者的密度相等、平均粒径相等，故药物的质量分数w0=0.05，根据公式有：2-R2=w02e-km 代入数值有10-4=0.052e-0.8m m=4.02,如果是10、20，结果如何？当w0=10 =0.1时，10-4=0.12e-0.8mm=5.76当w0=20 =0.2时，10-4=0.22e-0.8mm=7.49结论：当其它条件一致下，药物的质量分数w0由5%增加到10%、20%时，相应的旋转次数由4.02，增加到5.76、7.49，是否表明一个组分越少越容易混合均匀吗？,药物或辅料及其混合粉体的流动性除与其本身的特性有关外，还受粉粒的粒子大小及其分布、粒子
10、的形态等的显著影响。流动性是粉体的重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。,5.1.3 药物粉体流动与混合的影响因素,一、影响粉体流动的因素,（1） 粒子大小及其分布 一般情况下，当粒子的径大于200m时，其流动性较好，休止角较小；粒子径在200100m的范围内为过渡阶段，在此范围内随着粒径变小，粒子间的摩擦力的作用增大，休止角增大流动性变差：当粒径小于100m时，其粘着力大于重力，休止角大幅度地增大，流动性很差。,（2）含湿量对流动性的影响 粉粒在干燥状态时，其流动性一般较好；在相对湿度较高的环境中吸收一定量的水分后，粉粒的流动性变差。但是，当粉粒的含水量更高时，其流动性又变好，含湿量对粉粒
11、流动性的影响因粉粒的品种不同而不同，有的粉粒的流动性受含湿量的影响很显著，有的粉粒的流动性受含湿量的影响不大。,（3）粒子形态对流动性的影响 浑圆的球粒要比不规则状粒子容易流动，片状粒子的流动阻力为最大。粒子的形态因数愈大，即偏离理想形态愈远，其流速愈慢，流动的均匀度也愈差。,粉粒的流动性除取决于物质本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形态等)和混合设备影响以外，还受粒子间的机械力、摩擦力、静电、分子间引力以及表面水的张力等因素的影响。,二、影响粉体混合的因素,在混合操作中，粉体颗粒随机分布，受混合机作用，物料流动引起性质不同的颗粒产生离析，因此，在任何混合操作中，粉体的混合与偏析同时进行，
12、一旦达到某一平衡状态，混合程度也就确定了，如果继续操作，混合效果的改变也不明显。粉体混合效果的因素甚为复杂，归纳起来主要有以下几个方面：,（1）粉体的物理性质对混合的影响,（A）堆积分料：有粒度差（或密度差）的混合料，在倒泻、堆积时就会产生分料，细（或密度小）颗粒集中在料推中心部分，而粒度大（或密度大）的颗粒则在其外围。（B）振动分料：具有颗粒差和密度差的薄料层在受到振动时，也会产生分料。即陷在小密度颗粒料层中的大密度粗颗粒，仍能上升到料层的表面，产生分料。,（C）搅拌分料：对液体混合是成功的方法，对固体粉料不一定有效，甚至会导致严重的反混合。针对不同情况，需选取不同的防止分料措施，从混合作用
13、看，对流混合最少分料，而扩散混合最有利于分料，因此对具有较大分料倾向的粉体物料，应选用以对流混合为主的混合机。,对分料的措施：控制各组分粒度在工艺要求范围内；密度相近的粉体粒度相近；对密度差较大的粉体，则使其颗粒的质量相近，避免各组分粉体的分料；加入少量水分（4%）；由于水具有更为良好的湿润性与渗透性，可在水中加入某些表面活性剂；为使更多的水呈现自由态，可提高混合温度(3335)。,（2）混合机结构形式对混合的影响,（A）混合机机身的形状和尺寸，所用的搅拌部件的几何形状、尺寸和间隙，结构材料及其表面加工质量，进料和卸料的设置形式等都会影响到混合过程；（B）设备的几何形式及尺寸影响粉体颗粒的流动
14、方向和速度；向混合机加料的落料点位置和机件表面加工情况影响着粉体颗粒在混合机内的运动；（C）水平圆筒混合机的混合区局部的，而且依靠重力的径向混合是主要的，轴向混合是次要的，因此采用长径比小于1的鼓式混合机较有利于混合。,（3）操作条件式对混合的影响,操作条件包括：混合料内各组分的多少及其所占据混合机体积的比例；各组分进入混合机的方法、顺序和速率；搅拌部件及混合机容器的旋转速率等。,（4）均化的方式和途径对混合的影响,包括机械均化与气力均化、均化装置的结构、连续式均化或间歇式均化、堆料与取料的方式等。,另外，以下几种也会混合产生影响：（A）混合的均匀度与颗粒粒径有直接关系，小颗粒比大颗粒易于混合
15、。（B）粉体颗粒间的聚集作用阻碍粉体混合。采用添加二氧化硅或润滑剂等方法可改良粉体的固有相互作用，改善流动和混合。（C）制剂组分的流动性不同也可以阻碍粉体混合。,5.1.4 混合质量评价,均化均匀度：混合物中组分均匀分布的程度。混合物中任意单位容积或单位重量内所含某种组分的粒子数与平均含量的接近程度。混合质量评价指标：合格率、标准偏差（前面已讲）、离散度、均匀度。（1）合格率若干各样品在规定质量标准上下限之内的百分率。但不能反映全部样品的波动幅度。,5.1.4 混合质量评价,（2）离散度R又称不均匀程度，与均匀度成反比。R数值越小说明混合的均匀度越高。式中Std表示标准偏差； 代表均值。（3）
16、均化指数前述标准偏差和相对偏差的衡量指标均未涉及粉体样品的浓度和大小（如粒子数等），而实际上，粉体样品的浓度和大小对均化程度的测定与评价影响很大。,5.1.4 混合质量评价,（3）均化指数为便于不同场合下的均化程度比较，又提出了均化指数的指标。均化指数定数为：M值为无因次量，均化前，S=S0，M=0；达到随机完全态时，S=SR，M。实际的均化过程M。M缺点是对均化质量不敏感，即使是一很差的均化物，其标准偏差S接近于SR，而不是接近于S0。因此，均化指数M的实际数值应处于0.75 1之间的范围内。,5.1.5 混合设备的结构与性能,均化设备的分类方式： 根据机器的构造： 容器旋转型依靠混合容器本
17、身的旋转、固体粒子在容器内实现混合； 容器固定型依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的搅拌作用实现混合； 根据操作方式： 间歇式与连续式。 按粉体受力作用原理： 重力式与强制式。 按混合方式： 机械混合与气力混合。,（1）按操作方式分,间歇式：是将几种配置好的一批粉体物料投入均化设备后，经一段时间混合达到工艺要求后，再从设备中排出成为半成品。优点：容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况。连续式：几种配置好的粉体物料，一边进入设备进行混合，一边排出，排出料已成为合格的半成品。优点：系统紧凑，可减少混合料在输送及中间储存过程中的离析现象；设备紧凑，易获得较高的均化效果；使工艺过程易
18、实现自动化操作。缺点：参与混合的组分不易过多；微量组分不易计量准确；对工艺变化的适应性差；投资大、维修困难。,（2）按工作原理分,重力式（回转型）混合设备：粉体在绕水平轴（倾斜）转动的容器内进行均化。优点：为间歇式操作；装料比（V料/V容）较固定容器式小；对流动性好且物性相近的物料，可得到较好的均化效果；可用于腐蚀性强的物料。缺点：加、卸料要求容器停在固定位置，需装定位机构；易产生粒度或密度离析。,其主要的工作特性有：（A）物料在绕水平轴(个别也有倾斜的)转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。（B）此类混合设备的借助容器的旋转运动实现混合，故又称为回转型混合器，转速为530转/分。
19、（C）按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、V式等。（ D ） 其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析.（E）回转型混合器可以处理自由流体和黏性流体粉末，但不能处理糊状物和面团状物料，而且混合效果并不理想。,V式混合器结构及其筒内物料运动轨迹示意图,回转型混合器的流动模型与设计,采用用佛雷德数（r)作为相似准则。r等于粉体运动时的惯性离心力除以重力，即： r=2/=(2N)2/-容器旋转角速度，rad/；N -容器旋转速度，rad/；-容器最大回转半径，；-重力加速度，/2。 一般地，在低于临界转速(NRc=42.3/d0.5，NRc为临界转速，为混合器的
20、旋转直径)，佛雷德数越大，混合运动越激烈。,（A）最佳转速物料在旋转容器内的运动条件，应使离心力与重力之比和重力准数Fr相同。Fr= C / G = 2/=(2N)2/,重力准数Fr相应也有一最佳值；圆筒式Fr0.70.9；双锥式Fr0.550.65；V式Fr=0.30.4。容器旋转型混合设备的最佳转速还与物料平均粒度有关：nOPd 0.5，当粒度达到200目以下时，粒子运动成为不连续的，混合均匀度趋于恶化。,（B）装料比加入物料的量的多少是可以影响混合质量的。在一定转速下，随着装料程度的增加，径向混合将会减少。,般地，装料比（即装入料容积占机筒容积V的百分率)为30时，混合得最快。从几何学上
21、，也可以理论推断出装料比为50的混合区为最大，即混合区的面积与料层层数都为最大旋转容器型混合机的装料比，其最佳值可以考虑为3050。,（C）功率消耗混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系为： PL5N3由最佳转速条件，得：N12L1 = N22L2 于是，有：容器旋转型混合机械功率消耗P和混合机有效容积Ve及准数Fr的关系为： P=(0.0150.02)VeFr,例一小型圆筒形旋转混合器用于粉末混合，其内径200mm，内腔长550mm，粉末装填系数30，研究结果表明其最佳转速50转/min。拟在生产过程中采用内径900mm、内腔长1850mm的圆筒形旋转混合器，粉末装填系数仍取3
22、0，要达到同等的混合效果混合器的转速需要多大？若混合所需功率消耗为0.05kw，生产设备的功率为多少？解：对圆筒形旋转混合器有 (1) 临界转速 NRc=42.3/d 0.542.3/0.550.557转/min n 50转/minNRc r2/(2n) 2/(250/60) 20.275/0.77,（2）对生产设备来说要达到相同的混合效果，要求有r准数相等。所以，有r (2n/60) 20.925/0.77 n27.3 (转/min) 临界转速 NRc=42.3/d0.5 42.3/1.850.531转/minn=27（3）根据混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系 有P2=P
23、1(L2/L1)7/2 =0.05(1850/550) 7/2 =3.5(kw),强制式混合设备：在搅拌桨叶的强制作用下使粉体物料混合，其混合速度较快，均化效果较好。缺点：容器内部难清理；搅拌部件磨损大。主要有输送式混合器、挤压式混合器、混合器剪切式和文丘里管式混合器。（A）输送式混合器在一静止的容器中通过旋转叶轮对物料进行混合的设备，其容器可以是方形、垂直锥形或圆柱形槽或双层槽。叶轮可以是刀片状、带状、螺旋状，Z型或桨状。旋转速度一般530转/分。输送式混合器的优点是处理范围广，可以处理“自由流体”粉末，糊状物乃至于面团状的物料；缺点是传动装置易被污染，难于清洁和取样，不能实现加工过程的连贯
24、性。,（B）挤压式混合器 挤压式混合器使能量输出大幅增加。在翻转型混合器的轴上引入挤压装置，从而使其混合机制发生了改变。挤压型混合器兼具混合和制粒的作用（保证在充分混合后再形成粒子），易于清洁。,（C）剪切式混合器 粉末在静止运动或运动运动的表面之间挤压，旋转的速度比较低，剪切力较大，可以将团聚体打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中药浸膏制粒。（D） 文丘里管式混合器 文丘里管是一个横界面面积减小的液体填充管，具有增加液体流速的作用。液体流速的增加会造成注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的漏斗中吸进去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状物）从侧位的另外的进口加入其中混合
25、。从而实现干湿物料的混合。,剪切式混合器结构与工作示意图,（3）按混合方式分,有机械混合与气力混合两类气力混合与机械混合相比有如下优点：（A）气流能使粉料中各粒子得以分散，提高混合质量；（B）气力混合装置可实现大型化，容积可达10000m3 ，而机械混合设备因受传动功率的限制，其容积在（2060）m3；（C）功率消耗较低；（D）结构简单、维修方便，运行费用低。气力混合设备：主要代表设备有流化式气力混合和重力式混合。,流化床气力混合设备（间歇均化库）,均化原理：压缩空气经库底充气装置的透气层进入库内的料层，使库内料粉松动并呈流态化。库底充气装置各区按一定规律改变进气压力或进气量，会使已呈流化态的粉体也按同样的规律产生上下翻滚和激烈的搅拌，从而使全库粉料得到充分混合，最终达到成分均匀一致的目的。,重力式气力混合设备,利用粉体物料在圆锥状料斗的流动，在汇合出口处具有混合作用。,课后作业P184 1 2P185 4,Thank You !,
