1、1第二十二章：抗心律失常药第一节：心律失常的电生理学基础正常心脏电生理特性：一. 心肌细胞膜电位 1.静息电位(内负外正-7090mv) 极化状态.静息时细胞内 K+高,细胞外 Na+高, 膜对 K+通透形成内负外正电位,当 K+浓度差和由 K+形成的电位差这两种力量达到平衡时,即形成静息电位.（即 K+平衡电位）2.动作电位(内正外负,+20+40mv )除极化状态.兴奋时,细胞膜对 Na+通透性增高,大量 Na+内流，由 Na+浓度差和电位差形成 Na+内流的动力,由 Na+内流形成的内正电位是 Na+内流的阻力, 当动力和阻力达平衡时,所形成的电位即动作电位 ,动作电位按其发生的顺序,分
2、为五个时相:0 相:除极化, Na+快速内流所致.1 相:快速复极初期, K+短暂外流所致.2 相:平台期,缓慢复极,由 Ca+及少量 Na+经慢通道内流与 K+外流所致.3 相:快速复极末期, 由 K+外流所致.4 相:静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极,是特殊 Na+内流所致二. 快反应和慢反应电活动快反应电活动膜电位大(负值较大 ),除极速度快,传导速度也快.除极由 Na+内流所促成( 心肌传导组织)慢反应电活动膜电位小(负值较小 ),除极速度慢,传导也慢.除极由 Ca+内流促成(窦房结,房室结)心肌病变时,由于缺氧缺血使膜电位减小, 快反应细胞也表现
3、出慢反应电活动.三. 膜反应性和传导速度（是决定传导速度重要因素）膜反应性是指膜电位水平与其所激发的 0 相上升最大速率之间的关系 .膜电位大,0 相上升快, 振幅大, 传导速度快.膜电位小,0 相上升慢, 振幅小, 传导速度慢.典型膜反应性曲线呈 S 状,它受多种因素的影响.2四. 有效不应期从除极开始到膜电位恢复到-50-60mv 以前的一段时间（ERP） ，刺激不能使膜兴奋,只有恢复到-5060mv 时,才对刺激发生可扩布的动作电位.ERP 反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。ERP 数值大, 意味着心肌不起反应的时间延长 ,不易发生快速型心律失常.二、心律失常的发生机制：（冲动形成
4、异常和/或冲动传导异常均可导致心律失常发生） （考大题）(一).冲动形成障碍1.自律性增高发生原因：自律细胞 4 相自发除极速率加快或最大舒张电位减少均可使冲动形成增多快速型心律失常.自律和非自律性细胞膜电位减少到-60mv 或更小可引起 4 相自发除极异常自律性.2.后除极与触发活动 早后除极,发生在 23 相中, 由 Ca+内流增多所致.迟后除极,发生在 4 相中,由于细胞内 Ca+过多诱发 Na+内流所致。后除极是在一个动作电位中继 0 相除极后所发生的除极频率较快 ,振幅较小, 呈振荡性波动,膜电位不稳定,容易引起异常冲动发放.这称为触发活动.(二) .冲动传导障碍1.单纯性传导障碍包
5、括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等,后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一,或病变引起的传导递减有关.2.折返形成：指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。心肌传导功能障碍是诱发折返的重要原因。折返激动可因病变引起单向传导阻滞或邻近细胞 ERP 长短不一所致.第二节：抗心律失常药的基本作用机制和分类3一、抗心律失常药的基本作用机制（考大题）(一).降低自律性 快反应细胞 4 相 Na+ 类钠通道阻滞药 奎尼丁抑制内流药物 慢反应细胞 4 相 Ca+ 类钙拮抗药 促进 K+外流 最大舒张电位上升(二).减少后除极触发活动早后除极(与
6、Ca+内流增多有关) 钙拮抗剂有效迟后除极 与细胞内 Ca+过多有关与暂短 Na+内流有关 钠通道阻滞药有效(三).改变膜反应性而改变传导性药物 促进 K+外流 使最大舒张电位上升 改善传导取消单向阻滞抑制 Na+内流 减弱膜的反应性减慢传导 单向变双向阻滞.（四）改变 ERP（有效不应期）及 APD（动作电位时程）而减少折返1.延长 APD ，ERP但延长 ERP 更为明显,药物使 ERP/APD 比值变大,表明可使 ERP 绝对延长,冲动将有更多机会落入 ERP 中,折返易被消除, 如奎尼丁.（抑制 Na 内流）2.缩短 APD ，ERP但缩短 APD 更为明显,也可使 ERP/APD 比
7、值变大,从而相对延长 ERP,同样也能取消折返.如利多卡因. （抑制 Na 内流 促 K 外流）3.促使邻近细胞 ERP 的不均匀趋向均一.延长 ERP 的药物可使 ERP 较长的细胞延长较少如奎尼丁 ERP 较短的细胞延长较多 从而趋向于均一缩短 ERP 的药物可使 ERP 短者,缩短较少如利多卡因 ERP 长者,缩短较多4二抗心律失常药物的分类I 类 钠通道阻滞药1.IA 类: 适度阻滞钠通道奎尼丁等2.IB 类:轻度阻滞钠通道利多卡因等3.IC 类:明显阻滞钠通道氟卡尼等 .II 类 受体阻滞药 普萘洛尔III 类 选择性延长复极过程的药.可延长 APD,ERP胺碘酮（抑制 Na+Ca+
8、内流 K+外流）IV 类 钙拮抗药抑制 Ca+内流维拉帕米利多卡因（Ib 类）：静脉给药治疗室性心律失常，迅速、安全体内过程：首关消除明显；分布清除较快血药浓度下降快作用时间短静脉滴注药理作用：直接作用于心脏希浦氏纤维，抑制钠离子内流，促进钾离子外流，少影响植物神经1.降低自律性：a.抑制 4 相钠离子内流，促钾离子外流减慢 4 相除极速率降低心室肌和蒲肯野纤维的自律性，对心房肌和窦房结作用弱；b.提高心室肌的阈电位水平，提高其致颤阈。2.改变病变区的传导：对正常希浦系统及心室肌传导速度无影响。a.在心肌缺血部位，胞内低钾时，促进钾外流舒张电位负值增大0 相除极速率和幅度上升病变区的传导速率上
9、升有利于消除单项阻滞b.可抑制钠内流减慢传导 变单相阻滞为双相阻滞消除折返c.胞外钾离子浓度较高（心肌缺血，血液浓度较高）时3.缩短 APD，相对延长 ERPa.抑制 2 相少量钠内流，促复极是钾外流缩短心室肌和蒲肯野纤维的 APD 和 ERP，但缩短 APD 更显著，ERP/APD 比值上升 相对延长 ERP消除折返（在 APD 和 ERP 最长的希浦氏系统尤为显著）b.复极过程加快，当最早的前期冲动出现时，膜电位已恢复到较用药前负值更大的水平0 相上升速率增大 传导加快5临床应用：仅治疗室性心律失常（窄谱） ；是急性心梗引起的室性心律失常的首选药，特别适用于危急病例，对室性早搏效果最好。1
10、.对心脏手术、心肌梗塞所致者均可用；2.急性心梗后预防性应用，明显减少室颤发生；3. 对强心苷中毒所致者也有效。不良反应：发生率低（约 6%） ，多在静注时出现1.中枢神经系统反应：最常见，嗜睡、头痛、视力模糊，过量可引起惊厥，甚至呼吸抑制2.心血管反应：偶见，窦性心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞、血压下降，多见于用药剂量过大时苯妥英钠（抗癫痫药，大仑丁）作用：类似利多卡因，降低蒲肯野纤维自律性，相对延长 ERP，与强心苷竞争钠泵，抑制强心苷中毒所致后除极应用：室性心律失常，对强心苷所致者疗效显著。不良反应：静注过快可引起心律失常，如窦性过缓、窦性停搏、室颤等，血压降低，呼吸抑制禁忌：窦性心动
11、过缓、心功能不全及 II、III 度房室传导阻滞者普萘洛尔（ 肾上腺素受体拮抗药，II 类）药理作用（抗心律失常作用）：发病机制：交感神经兴奋或儿茶酚胺增多心肌自律性升高，不应期缩短，传导加快1.降低自律性：减慢窦房结、房室结 4 相除极；2.减慢传导：降低 0 相上升最大速率；3.延长房室结 APD、ERP高浓度时抑制钠内流 膜稳定作用临床应用：1.主治室上性心律失常，如房颤、房扑及阵发性室上速，尤其交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致心动过速者最好；6a.房颤、房扑合用强心苷，协同；（均作用于房室结，协同延长 ERP）b.焦虑、甲亢等所致的窦性心动过速2.室性心律失常，对于由运动和情绪激动引起的
12、疗效显著维拉帕米（钙通道阻滞药：阻滞钙通道，抑制依赖于钙离子的慢反应细胞的电生理活动）药理作用：选择性阻滞心肌细胞膜慢通道，抑制钙内流1.降低自律性：减慢舒张期 4 相自动除极化速率2.减慢传导：减慢 0 相除极上升速率，振幅减小，传导减慢，变单相阻滞为双相阻滞3.延长 APD 和 ERP：对房室结的作用明显。高浓度也作用于蒲肯野纤维。4.抑制心肌收缩力，扩张血管临床应用：阵发性室上性心动过速的首选药，特别是对房室交界区心动过速疗效好。不良反应：1.心血管反应：静注过快或量过大，心动过缓、房室传导阻滞甚至停搏，血压下降，诱发心衰。 （多见于合用或近期用过 受体阻断剂者）2.恶心、呕吐，便秘、头
13、痛、眩晕、面部潮红等禁用：心力衰竭、房室传导阻滞、心源性休克、低血压及强心苷中毒者。第二十三章：肾素 血管紧张素系统7血管紧张素转化酶抑制药药理作用1) 阻止血管紧张素 II 的生成和作用。阻止 AngII(收缩血管, 释放醛固酮导致水钠潴留等引起的 BP)2) 保存缓激肽的活性。阻止缓激肽降解,保持其活性.产生 NO、PG2:舒张血管降低血压；抗血小板聚集；抗心血管细胞肥大增生重构 3) 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。阻止内皮损伤,恢复内皮依赖型的血管舒张作用；阻止动脉粥样硬化的进程；降低胆固醇和甘油三酯，增加高密度脂蛋白 4) 抗心肌缺血与心肌保护作用。减轻心脏再灌注损伤,保护心肌
14、对抗自由基的损伤。能缩小心肌梗死的范围,改8善心肌能量代谢。5) 对胰岛素敏感性的影响。高血压、糖尿病被认为是导致大血管和微血管病变的重要危险因素，控制血糖对防止血管并发症有公认的益处。 临床作用1) 高血压。轻中度高血压。因对心肾脑有保护作用，且减轻心肌肥厚，阻止重构,故对合并心衰、肾病、糖尿病的病人首选。2) 充血性心力衰竭。3) 心肌梗塞。改善血流动力学和器官灌注。能降低心肌梗塞的病死率。4) 治疗糖尿病性肾病和其他肾病。不良反应（较少）1) 干咳 23左右出现。咳嗽类型多为刺激性和夜间定时发作型,并且多发生在治疗的前四周。2) 低血压 常出现在最初 24H3) 高血钾、低血糖4) 肾功
15、能损伤卡托普利药理作用：1.降血压：含-SH 基团，直接抑制 ACE，口服 30min 起效，1h 达到高峰2.防治与自由基有关的心血管损伤 心肌缺血再灌注损伤（含-SH 基团，能清除自由基）临床应用：1.高血压：单用或与其他抗高血压药联用2.充血性心力衰竭3.心肌梗死对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常。4.糖尿病性肾病不良反应：毒性小，耐受性好91.咳嗽2.青霉胺样反应 皮疹、嗜酸性粒细胞增多、味觉异常或丧失3.长期用药或剂量较大或肾功能障碍者中性粒细胞减少定期检查血象4.禁用于双侧肾动脉狭窄患者，孕妇禁用血管紧张素 II 受体（AT 1 受体）拮抗药氯沙坦药理作
16、用：1.对 AT1 受体选择性阻断2.保护肾脏：对肾血流影响似 ACEI，能拮抗 AngII 对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用3.高血压、糖尿病合并肾功能不全的保护作用，促尿酸经肾排泄4.抑制左心室肥厚和血管壁增厚 长期用药临床应用：高血压的治疗不良反应：较少。少数出现眩晕，干咳发生率较 ACEI 低禁用：孕妇，哺乳期妇女，肾动脉狭窄者。慎用：低血压及严重肾功能不全，肝病患者。避免与补钾或保钾利尿药合用。第二十四章：利尿药第一节：利尿药作用的生理基础10按它们的效能和作用部位分三类：高效利尿药 作用于髓袢升枝粗段的髓质和皮质部呋噻米（速尿） 、依他尼酸、布美他尼、利尿酸中效利尿药 作用于肾脏远曲小管近端噻嗪类、氯噻酮等 低效利尿药 作用于肾脏远曲小管和集合管螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等第二节：常用利尿药一、袢利尿药（强效利尿药）药理作用1) 利尿作用：迅速、强大、短暂。机制:抑制髓袢升枝粗段 K+-Na+-2Cl-共同转运系统妨碍 NaCl 的重吸收,抑制了肾的稀释功能和浓缩功能钾离子重吸收减少管腔正电位降低钙离子、镁离子重吸收减少，排泄增加。排出滤过尿 Na+的 30% 。iv 后 25min 起效，30min 达高峰，维持 68h（袢利尿药使尿中钠、钾、氯、镁、钙离子排出增多，同时，大剂量的呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使碳酸氢根排出增加）
