1、北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成592天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S键的新型配体的合成。化学分子与工程学院 00 级 李昂摘要：本工作分为三个部分。首先研究了苯并二氢呋喃环衍生物的合成方法学；而后进行了 Azadirachtin 分子片段 A 即三环部分的模型合成研究；最后合成了一系列含有 C=S 官能团的配体。一、 苯并二氢呋喃环衍生物的合成研究苯并二氢呋喃 10 是很多具有高生理活性天然产物的母体结构，构建这一结构的方法引起了我们的兴趣。在 Quideau
2、的 1工作的启发下，我们设计了以下的路线：OR12R34OHO OOO Base-O OOO O -OOOO-O OOCOMe-O进行了以下工作： PhPPhPh+ OMeOBr OMeOPh3P+ Br-15HOOMeOPh3P+ Br- t-BuOKTHF HO COMe16但在下一步的环氧化反应中遇到了困难。北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成593HO OOOHO COMemCPBACH2Cl2HO COMeH2O2, KOHC2H5OHHO OOOHO COMeHO OOOOxone, NaH
3、CO3, acetoneEDTA, PTC, CH3CNHO OOHO COMeOxone, NaHCO3acetoneHO OOOHO COMeacetone, CH3CNH2O2, K2CO3mCPBA 氧化无反应，回收原料；H 2O2, KOH-C2H5OH 氧化有少量大分子量有色物质生成，回收部分原料；此时考虑到 Oxone 是氧化缺电子烯烃的温和氧化剂 2，使用Oxone 进行了一系列尝试。首先在水-丙酮中以 1.3 当量 Oxone, 1.5 当量 NaHCO3 氧化，无反应，回收原料。分析认为在丙酮大大过量（作溶剂）的条件下，生成的 17 没有进攻活性较低的烯烃，而是被副反应 B
4、ayor-Villiger 氧化所消耗掉。另外体系中可能存在的微量过渡金属离子也可能催化 Oxone 的分解。因此改变了反应条件，在水-乙腈中以 3 当量 Oxone, 5.1 当量 NaHCO3 氧化，加入 EDTA 消除过渡金属离子的干扰，加入四丁基碘化铵作为相转移催化剂。观察到 I 负离子被氧化成单质的现象，仍未得到预期产物，回收原料；改用十二烷基三甲基溴化铵，没有被氧化成单质的现象，但仍未得到预期产物。 OOOO17此时改变合成环氧化合物的思路，期望利用 Darzen 反应 3一步合成。HO OOHOOMeOBr 2.5eq LiHMDSTHF, -78 OHO加入对羟基苯甲醛后立即出
5、现酚盐沉淀，没有进一步反应。淬灭后回收原料对羟基苯甲醛。将对羟基苯甲醛的羟基保护，继续探索这一反应。用乙酰基保护羟基，反应后出人意料地得到了对羟基苯甲醛。烯醇负离子没有进攻醛基而是进攻酯羰基使乙酰基脱掉。此时想到换一个对碱更稳定的保护基。 OHO CH3COClTEA, THF OO O18 19北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成594O OOHOOMeOBr 1.3eq LiHMDSTHF, -78 OO OO使用 MEM 基保护酚羟基，顺利进行了 Darzen 反应。OHO MEMCl OOMEM
6、O OOOOMeOBr 1.3eq LiHMDSTHF, -78 OMEMONaH, THF OO18 20 21但在脱保护过程中又遇到了新的问题。 MEMO OOO TFACH2Cl2 decomposed mixture改用 TBDMS 基保护酚羟基，同样顺利进行了 Darzen 反应。TBDMSO OOMeOBr 1.3eq LiHMDSTHF, -78 OTBDMSO COMeOHO TBDMSCl OONN Si 223用 TBAF 脱去保护基，以较低收率得到脱羧的产物对羟基苯乙醛，没有得到预期的12 或直接得到最终的目标产物 13。HO OHO OCOMe24 OCOMeHO 25
7、到此为止我们遇到了一些困难，但我们不想放弃这一想法。以后的工作集中在摸索脱保护基的条件上，包括在缓冲体系中进行脱保护，以防止碱性过强导致水解脱羧。另外，还可进行以下反应的尝试，把不稳定的羧基换成较稳定的酮羰基。 OHOTBDMSO OO TBAFTHF O如果这一路线打通，则可以进一步合成多种衍生物，建立一种合成苯并二氢呋喃的方法学。二、 Azadirachtin 分子片段 A 即三环部分的模型研究包含 6 个手性碳的三环片段 1 是 Azadirachtin 分子最具挑战性的部分之一。北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S
8、 键的新型配体的合成595MeO2CTBSOTBSO OHOHOO1我们设计了以下路线希望达到片段 2 进而达到片段 1（详见进修计划） 。OBnMeO2CH HOO BnO HO OOBnMeOPh3P THF OBnOMeO OBnOHOHOHBnO OHBnO OMe2COOCOMeBnOOOBnBnO OBnO OBnH MeO2CTBSOTBSO OHHOHOBnO OOBnBnOCOMeBnO BnOOBnBnO OOBnOMeO2CBnONaOH, 2O +Ph3PDEAD OBnHDiels-Alder18Endo aditinDIBAL-H-78oCTHF, BnBrCope
9、rearangement2 1这一路线的关键在于 Mitsunobu reaction、Intramolecular Diels-Alder reaction 以及Cope rearrangement 三个关键反应上。为此，利用结构类似的易得原料，对前两步反应进行了一些尝试并取得了初步的成功。 OHO OHLiAlH4Et2O 3北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成596HNNHOOOOClOO NNOOOOIBDACH2Cl22 +H2NNH2 Na2CO3C2H5OH-2O HNNHOOOOIH2O
10、2Ac2O IOOOOIBDADEADIOOOO IOOF3COOF3CTFA IBDT4567利用邻苯二酚 8 和山梨醇 3 进行 Mitsunobu 成醚反应，但是没有达到预期的效果。OHOHOH+ Ph3, DEADTHF OOH8 3通常的 Mitsunobu 成醚机理为：PhPPhPh+ NNOOOO NOOOOPh3N+-NOOOOPh3N+- + OH NOOOOPh3HNOArOHOAr HNNHOOOO+首先采用文献上通用的一般加料顺序。即在冰水浴和避光条件下，向溶有 1.3 当量三苯基膦加入等当量的 DEAD，搅拌 5 分钟形成内盐后在加入 1 当量的山梨醇 3，再搅拌 5
11、 分钟后加入 3 当量的邻苯二酚 8。此时溶液立即由浅黄色变为橙红色。继续反应6 小时后，没有检测到预期的产物酚醚。我们分析这是由于 DEAD 氧化邻苯二酚生成了邻苯醌。 NNOOOO + HNNHOOOOOHOH + OO北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成597为了避免这一副反应，将邻苯二酚变为 1.3 当量，仍然出现同样的现象，没有检测到酚醚。由于加料顺序对该反应的影响很大，我们采取了将 1.3 当量三苯基膦，1.3 当量邻苯二酚，1 当量的山梨醇溶于无水四氢呋喃，再在冰水浴和避光条件下慢慢滴加1
12、.3 当量 DEAD。仍然未成功。改变缩合剂为 DCC 尝试成醚反应，仍未成功。OHOHOH+ THF OOH8 3 DC此时我们考虑用酚酯 5 代替酚醚，进行了以下反应： OHCH2Cl2OHOH+ OOHO DC 108 9OHOHOH+OOH1OO OOH OCH2Cl2DCO9 12进一步用酚酯 10 进行 Intramolecular Diels-Alder reaction 时，遇到了困难。IBDTOOH CH3OH OOMe OOMeOOOOOMeO我们分析由于酚酯 10 中存在共轭体系使其构象比较“僵硬” ，双烯体与亲双烯体在空间上难以接近，因此无法发生分子内 D-A 反应。接
13、下来我们的注意力仍放在 Mitsunobu 成醚反应上。鉴于邻苯二酚容易被氧化且酸性较弱不适于 Mitsunobu 条件，我们使用带有吸电子取代基的邻苯二酚衍生物，克服了以上两个问题。主产物收率为 45%Ph3, DEADTHFOHOHOH+ OOH1O O OOH O313北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成598预料之中地我们用 13 实现了分子内 D-A 反应 5，在 TFA 催化下同时形成了缩醛，收率 40%。OOHO IBDTCH3OH OOMe OOMeOO OOOOMeOO1314。三、含
14、有 C=S 官能团的配体的合成我所在实验室在一年前开展了创新性的工作：C 2 硫脲配体的合成及其催化活性的研究。已合成了以下配体：N NS在对其催化活性的研究中，发现其作为 Pd（）的配体具有一些特点：对空气和水不敏感，不同于传统膦配体易被氧化失活；适合催化羰基插入反应等。为了系统研究含有 C=S 官能团的配体的催化活性，寻找到易于合成且活性较高的配体应用于本实验室最感兴趣的两个反应：PdCl2, CuCl,ligand COOCH3COOCH3CO, O2, CH3OHOOOH PdI2, ligand, TEACOI+并试图阐明反应机理，我合成了一些含有 C=S 官能团的配体。首先合成一些
15、硫脲配体。目前合成硫脲的方法主要有两种：异硫氰酸酯 6和硫光气法。对于二、三取代硫脲，常用异硫氰酸酯法；对于四取代硫脲，常用硫光气法。反应式如下： NCS+RNHR NHS NRR+ RNHRClCl S 2 base N NSRR RR我选择易得的苯异硫氰酸酯作为原料，通过以下反应合成了一些三取代硫脲：北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成599HN + NCS NHS NTHFr. t. 50-60%NCSNH+ NHNS 91%NHO NCS+ O NHNS 87%但是用此法合成含有较大位阻以及缺电
16、子的硫脲时，无法得到相应的产物：HN + NCS NHS NNH2F3CCF3+ NCS HNF3C CF3HNS其中用二异丙胺反应的产物在后处理过程中逐渐分解成原料苯异硫氰酸酯，而双三氟甲基苯胺则完全不反应。前者可能是由于两个大基团相互排斥而使产物不稳定，后者则可能由于两个强吸电子基团使氨基的亲核性大大减弱。进一步合成一些硫代酰胺。使用 Lawesson 试剂 7对酰胺进行硫化是合成相应硫代酰胺的最佳途径。Lawesson 试剂的反应温度低于 P2S5，且不像后者会产生大量的H2S。H3CO PSPS OCH3SSLaweson reagent先用苯甲酰氯和对应的胺反应，很容易得到对应的酰胺
17、。NOClO NHTHF 93%NOClO NHTHF 97%ONOClO THF 80%NH用 Lawesson 试剂进行硫化，顺利得到相应的硫代酰胺。北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成600NO NSLRNO LR NS65%8%THF, r. t.THF, r. t.NO LR NS 78%THF, r. t.当试图用同样的方法制备硫酮时，无法得到预期的产物。O LRTHFS very low yield主要因为硫酮在空气中不稳定，易被氧化成酮即变回起始原料。在酰胺和硫代酰胺的 1H-NMR 表
18、征过程中，发现了一个有趣的现象。如图在酰胺 A 中 Ha 和 Hb 给出了相同的化学位移，但形成了很钝的“包峰” 。这说明 CN 键由于同 C=O 双键共轭，其旋转产生了一定的能垒，但在室温下仍然可以旋转， CN 单键具备了一定的双键性质；而硫代酰胺 B 中 Ha 和 Hb 明显的具有不同的化学位移，且给出尖锐的峰形。这说明 CN 单键具备了更大程度的双键性质，已经无法自由旋转，使得 Ha 和 Hb 的化学环境产生了明显差异。这种变化可以用 C 的共振式来表示。我们推测这是硫代酰胺对 Pd（）有很强配位能力及特殊催化活性的原因。A B CNOHa HaHbHb NSHa HaHbHb SN-
19、+受Kagan的著名手性配体DIOP 和Seebach 的著名手性配体TADDOL 的启发，以易得的手性原料D-酒石酸出发，合成了含C=S键的C 2手性配体。对于其在不对称合成中的应用还在测试中OOSSN NO OHOOHOOHO OHSOCl2MeOH HO OHOOO O 70%pTsOHOOOOOOO OLiOHMeOH OOOOLiO OLi92% TMSCl OOOOO OSi SiClCOCOClDMF OOOOCl ClNHO OOOON NO OLR90% 82%Palladacycle 作为一类高效、高稳定性、高活性的 Pd（）络合物近年来受到广泛关注 8。由于 Pd 的价格
20、昂贵，以及 Pd 反应常要严格的无水无氧操作，限制了 Pd在工业中的应用。Palladacycl 以其对空气和水的高度稳定性，以及极高的催化效率北京大学 政学者论文集（2003 年） 天然产物 Azadirachtin 分子模型的合成研究及含有 C=S 键的新型配体的合成601即极低的催化剂用量克服了以上缺点。Meilstein 里程碑式的工作 9将 Pincer ligand 用于 Palladacycle 的合成中。而无机化学家 Nonoyama 在研究过渡金属的Cyclometallation 现象 10时发现硫代酰胺具有趣的性质：它与 Pd（）配位后合适位置的 CH 易被活化，形成 P
21、alladacycle。为此我合成了以下 Pincer ligand。ClCOCOClDMF NHOCOOHHOOC COClClOC O ONN OO 90%S SNNOOO ONNOO LR 73%在甲醇溶液中用 PdCl2 和 LiCl 原位生成 Li2 PdCl4，加入等当量的 Pincer ligand，回流 2 小时后即可得到土黄色沉淀，对空气中的氧气和水不敏感。反应液呈强酸性。 S SNNOO Li2PdCl4CH3OH S SNNOOPdCl生成的 Palladacycle 在 DMSO 中有一定溶解度。通过 1H-NMR 表征，对比配体和Palladacycle 的谱图，可以
22、发现 Palladacycle 的苯环氢只有两种，比例为 2：1。可见确实有 PdC 键形成。进一步的表征和催化活性的研究正在进行中。结论：1研究了苯并二氢呋喃环衍生物的合成方法学；2合成了 Azadirachtin 分子片段 A 即三环部分的桥环中间体；3合成了一系列含有 C=S 官能团的配体，特别是合成了酒石酸衍生的手性配体和Palladacycle 配合物，有望应用于不对称合成和金属有机反应中。注：支持信息包括实验程序、所得化合物的全部氢谱、部分碳谱、关键化合物的 EI以及参考文献已整理，由于篇幅未列出。参考文献：1 Quideau, S.; Pouysegu, L.; Looney,
23、M. A. Tetrahedron Letters, 2001, 42, 73937396.2 a. Tu, Y.; Wang, Z.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806-9807.b. Frohn, M.; Wang, Z.; Shi, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 6425-6426. 3 Occhiato, E. G.; Trabocchi, A.; Guarna, A. Organic Letters, 2000, 2, 12411242.4 Njardarson, J. T.; McDonald, I. M.;
24、 Spiegel, D. A.; Wood, J. L. Organic Letters, 2001, 3, 24352438.5 Liao, C. C. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 856-866.6 Kim, T. H.; Min, J. K. Tetrahedron Letters, 1999, 40, 82018204.7 Nishio, T.; Sekiguchi, H. Tetrahedron, 1999, 55, 50175026.8 Herrmann, W. A. Journal of Organometallic Chemistry. 1999, 576, 2341.9 van der Boom, M. E.; Milstein, D. Chem. Rev. 2003, 103, 1759-1792.10 Nojima, Y.; Nonoyama, M. Polyhedron, 1996, 15, 3795-3809.
