1、抗菌药物临床应用思路,金 涛,内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,什么是抗生素？,阿莫西林头孢他啶美罗培南庆大霉素阿奇霉素环丙沙星克林霉素万古霉素甲硝唑氯霉素米诺环素磺胺甲基异恶唑,呋喃唑酮（痢特灵）利奈唑胺氨曲南多粘菌素 替考拉宁 氟康唑亚胺培南甲氧苄氨嘧啶（TMP）四环素克拉霉素替硝唑卡泊芬净,物竞天择 适者生存,抗菌药物的分类,抗生素天然抗生素人工半合成抗生素人工合成的抗菌药,抗生（antibiosis）是生物之间的一种相互关系，即一种生物通过分泌化学物质来
2、抑制、排斥另一种生物的现象。主要发生于微生物之间，也见于某些植物和动物。 抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。,抗菌原理,内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,药代动力学参数,生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax 或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL
3、)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC),药效动力学参数,最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。不足之处：MIC和MBC反映的是抗菌药的体外抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是
4、否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。,药效动力学参数,抗菌药后效应(postantibiotic effect，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间。 对于G球菌，所有抗生素都有PAE对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有长的PAE；-内酰胺类为短的PAE或无PAE。碳青霉烯类对铜绿假单胞菌的PAE延长。抗菌药后白细胞活性增强效应(Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种
5、形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。例如：阿奇霉素的PALE较强。,1.浓度依赖性和长PAE: AUC 0-24h/MIC(AUIC)或Cmax/MIC如：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。AUC/MIC125;Cmax/MIC10-12.5 2.时间依赖性和短（无）PAE：TMIC和AUCMIC。如：青霉素类、头孢菌素类、传统大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。TMIC40%50%（一般可达到满意杀菌效果）;TMIC60%70%（能达到很满意杀菌效果）3.时间依赖性和长PAE ：AUC/MIC。如：阿奇霉素、四环素类,强调每天最大剂
6、量。,抗菌药物的分类(根据PK/PD理论),内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,细菌4种耐药机制示意图,1,2,3,4,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,靶点改变,孔蛋白改变,主动外排,其他机制,内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,抗菌药应用范围,预防用药治疗用药未知病原微生物已知病原微生物,经验用药,合理使用抗菌药物原则,提高临床微生物知识熟悉常用抗菌药物提高临床诊断水平重视病原学送检选择合适的抗菌药物及经验用药掌握合理使用方法动态掌握细菌耐药状况熟悉耐药机制掌握宿主的机体状况,围手术期预防用药,抗
7、菌药给药时机与手术感染率的关系,抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用,2847例选择性清洁或清洁污染切口 Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281286,类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术,预防性应用抗生素的适应证,类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。,严重污染的类切口及类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术
8、，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术,围手术期预防用药的给药时间,首次用药极为关键：应在手术开始前20-30min经静脉给药，20-30min滴完常用的-内酰胺类抗生素半衰期为1-2 h，若手术超过-h，应给第个剂量，必要时还可用第次抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长，原则上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步提高预防效果。,围手术期预防性应用
9、抗菌药的误区,治疗用药,适当抗生素治疗定义,2005年美国胸科学会（ATS ）/美国感染病学会（IDSA）制订的医院获得性肺炎（HAP）指南中对适当抗生素治疗作出定义。适当治疗应包括以下个方面： 选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素； 使用最佳的抗生素剂量； 给药途径正确，确保药物渗透感染部位； 必要时联合用药。只有同时满足上述个条件，抗生素治疗才是适当的治疗。,初始经验性抗感染治疗,抗菌药物的经验治疗,1、从病人发生感染的场所、病情、感染的部位、以及病程长短来把握可能 的致病菌。2、掌握本地区、本部门感染菌谱及抗菌药物耐药菌谱来指导经验性治疗。3、了解病人近期用药史，尤其是头孢菌素和喹诺酮类
10、使用的时间、剂量和疗效。4、熟悉所用药物的抗菌特点、特别是副作用，天然耐药情况。 5、熟悉药代动力学（PK）药效学（PD）对抗菌药物合理应用的指导作用。6、注意参考己正式公布的各科感染性疾病的诊治指南和卫生部抗菌药物临床应用指导原则。,疗效的评价与方案调整,方案实施72h后评定其疗效，不宜过早或频繁变更疗效不好，应从选药、剂量、配伍、方法、组织浓度等方面考虑，进行调整,治疗无效的原因和对策,存在需要引流的感染灶药物未能覆盖病原菌 在培养和药敏试验上再下功夫；必要时扩大抗菌谱力度不够 使用单一-内酰胺类者，加用氨基糖苷类或喹诺酮类原已使用两类抗菌药者，可增加-内酰胺类用药次数，或增加氨基糖苷类用
11、量原有药物不能有效进入感染组织根据感染组织特点另选抗生素病原菌特别耐药根据耐药特点另定方案存在特殊病原微生物（如真菌）根据病原微生物调整用药方案,抗菌药应用过程中的某些误区,培养阳性的细菌都需要用抗菌药物治疗吗？,不是的培养阳性感染，可能为污染（血培养），可能为定植（痰培养）任何结果必须结合临床情况进行评价（很重要）感染部位的清创、引流、换药比使用抗菌药物更加重要改善患者全身情况：器官功能支持，纠正酸碱平衡，电解质紊乱，低蛋白血症，高血糖等,药敏试验解读过程中的某些误区,选择药敏报告敏感的药物为什么临床治疗无效？,体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等同； 一般来说，耐药治疗无效； 敏感治疗
12、有效。可能不是真正的致病菌（污染或定植菌）细菌本身因素（如诱导耐药，生物被膜）感染部位与药代动力学因素细菌药敏的MIC，给药剂量和用药方式药敏试验药物中有些药物单独使用无效，但可以与其他药物联合用药药物剂型及生物利用度（纯品、商品）引流不充分,药敏试验解读过程中的某些误区,血流感染的常见致病菌,常见耐药细菌的治疗,细菌耐药概念,多重耐药（MDR）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（ PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：MRSA/VRSA;VR
13、E;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（产KPC酶、包括产NDM-1细菌）,革兰氏阳性细菌PRSP：耐青霉素的肺炎链球菌MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌VRE： 耐万古霉素肠球菌革兰氏阴性细菌产ESBLs和AmpC的肠杆菌：大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌KPC酶：产碳青霉稀酶的一种KPC型NDM-1：型新德里金属-内酰胺酶非发酵菌：MDR、PDR的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等,临床上常见的耐药菌,PRSP,MRSA/MRSE,VRE,大肠杆菌/肺炎克雷伯菌,非发酵菌,小 结,1.多重耐药G+感染在增加，尤其是耐万古霉
14、素菌株的出现和比例的上升是面临的严峻问题。 2.多重耐药G-正在医院、特别是危重病人增加，给临床治疗造成困难。3.这种情况的出现主要是由于抗G-杆菌药物，尤其是三代头孢菌素及其它抗菌药物（喹诺酮）的滥用造成的。 4.多重耐药G+感染的最有效药物仍是万古霉素，多重耐药G-杆菌的最有效药物是碳青霉烯类。,特殊情况下抗菌药应用,肝功能障碍时抗菌药的选择原则,某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B、四环素类
15、。药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。,肝功能减退时抗菌药物的应用,药 物 对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性霉素B肝毒性、黄疸 禁用四环素类严重肝脂肪变性 避免使用磺胺类肝内代谢，与胆红
16、素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉西林、阿洛西林肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用头孢噻肟、头孢噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用,肾功能损害时抗菌药的选择原则,主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。减量方法：肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/31/2，1/21/5和1/51/10。,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选
17、用,可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下
18、应用*除多西环素外,病例分析-1,病史：某患者，女性，71岁，发热咳黄痰3天入院，考虑呼吸道感染，既往COPD，糖尿病病史，入院后先后给予头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南治疗，疗效不理想。 痰涂片：大量WBC吞噬G+球菌，偶见G-杆菌，G+球菌与G-杆菌数量约100比1 痰培养：生长大量铜绿假单胞菌，药敏显示亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、左旋氧氟沙星:敏感结果分析： G+球菌繁殖速度远不如铜绿假单胞菌，24h培养铜绿假单胞菌可迅速占据平板，竞争抑制G+球菌生长。改用万古霉素治疗，疗效明显。铜绿假单胞菌为定植菌，病原菌是G+球菌。,病例分析-2,患者男，39岁，严重多发伤(重型颅脑损伤、右下肢
19、开放性骨折)、失血性休克。入院后给予头孢曲松及甲硝唑抗感染，右下肢清创缝合、石膏固定。住院第7d，体温39,WBC15109/L,CRP160mg/L,痰培养铜绿假单胞菌生长，右下肢分泌物培养表皮葡萄球菌生长，胸部CT右下肺后基底段少许片状影。下一步处理？抗感染基础上予以开放引流,内 容,抗菌药PK/PD的理论,2,细菌常见的耐药机制,3,如何合理使用抗菌药,4,总 结,抗菌素使用至少有3个关键问题，用不用？用什么？怎么用？“准确和适度”时代，须加强医生基本功训练，包括全面细致的病史采集和查体、正确留送标本及报告解读；积极找寻感染部位，推断可能致病菌，结合局域药敏了解其耐药现况；重视患者病情分层，细化危险因素，适当参照指南，强调个体化。临床医师应牢记，发热抗菌素处方，严重感染耐药菌感染，院内感染耐药菌感染，重锤猛击超广谱组合，重锤准确！,测验-1,下列那些抗菌药物不是抗生素（ ）A 头孢拉定B 莫西沙星C 庆大霉素D 阿奇霉素,测验-2,根据PK/PD理论，抗菌药物可分为（ ）A 时间依赖型B 剂量依赖性C 浓度依赖性D 效应依赖性,测验-3,MDR是指细菌同时对（ ）种以上结构不同（作用机制不同）的抗菌药物耐药。A 2B 3C 4D 5,追 求,
