1、多组分反应：药物合成作业要求：阅读最近 5 年内参考英文文献 20-30 篇以上。若文献不够，可以宽限到 10 年。中文综述性文章可以查，参考，但是不能引用，除非是科研原创性论文。最好查阅原文。目录多组分反应：药物合成作业 .11.Asinger 反应 .22.Betti 反应 .33.BuchererBergs 反应 .44.DebusRadziszewski 咪唑合成 .65.Gewald 反应（Gewald reaction） .66.Hantzsch 吡咯合成 .77.Hantzsch 吡啶合成 .88. KabachnikFields 反应 .89PausonKhand 反应 .81
2、0Petasis 反应 .811 Povarov 反应: Povarov Reaction ：intramolecular Hetero Diels Alder Reaction.812 Passerini 反 应 .913Ugi 反应 .914 多布纳反应 .915 帕瑟里尼反应 .916 斯特雷克氨基酸合成 .917 曼尼希反应 .918.比吉内利反应 Biginelli 反应(1891 年) .919. 端炔/醛/仲胺 MCR 合成炔丙基胺 .920 端炔/多聚甲醛/仲胺 MCR 合成吲哚衍生物 .1021 利用靛红代替芳香醛参与多组分反应 .1022 三组分反应 .1023 四组分反应
3、 .1024 五组分反应 .1125 Sakurai-Prins-Ritter 多组分26. 三唑之间发生的多组分反应 27. 靛红参与的多组分反应在螺杂环28. 酰氨基酰胺的四组分反应多组分反应(Multi-Components Reaction，MCR)是指 3 个或 3 个以上的起始原料进入反应, 用一锅煮的方法最终生成一个终产物, 在终产物结构中含有所有原料的片段的合成方法. 由于多组分反应可以快速地合成大量具有结构多样性和复杂性的化合物和建立相应的化合物库, 多组分反应现在已经被广泛地应用于有机化学的许多研究领域, 如: 新药物开发、高活性天然产物全合成等. 同时 , 多组分反应产率
4、较高、对环境污染小、反应条件温和、易于实现自动化, 近来受到化学家的广泛关注。这种多个反应原料同时参与反应，一步构建复杂结构的目标化合物的方法被称为多组分有机化学反应（简称“多组分反应” ）(MCRs)。多组分反应是当今有机化学的前沿和热点领域之一，具有绿色、高效操作简单、资源利用率高、高原子经济性等特点，是一类重要的有机化学反应，在生命科学基础研究、新药设计与合成、组合化学和复杂天然产物的合成、新药物和新材料的研发等方面具有广泛的应用前景 i。MCRs 可以最大限度地减少化学污染、生成多样性的化合物骨架、发现新的有机化学反应等。多组分反应最大的挑战是反应的选择性。如何调控反应的动力学使各反应
5、组分按照指定的方式组装、从而高收率高选择性地合成目标产物是该研究领域的难点，这就好像模仿生物体的酶一样，对反应进行程序化控制。多组分反应包含下列 17-24 个 : 还需要 10-13 个反应。1.Asinger 反应Asinger 反应（Asinger reaction）-卤代羰基化合物与硫氢化钠在原位反应产生的硫醇直接与另一羰基化合物组分和氨反应生成噻唑啉环。1956 年由德国化学家 Friedrich Asinger 在苏联发现，1 后被 Degussa 改进。 2也可以用硫磺 1、-巯基醛或 -巯基酮 3来引入硫。 这个反应被用于制取 D-青霉胺 4 和 DL-半胱氨酸 5。参考资料1
6、. 1.0 1.1 Friedrich Asinger: ber die gemeinsame Einwirkung von Schwefel und Ammoniak auf Ketone Angewandte Chemie 68 (1956) 413. 2. Karlheinz Drauz, Hans Gnter Koban, Jrgen Martens und Werner Schwarze: Phosphonic and Phosphinic Acid Analogs of Penicillamine, Liebigs Annalen der Chemie 1985, 448-452.
7、 3. Friedrich Asinger und Manfred Thiel: Einfache Synthesen und chemisches Verhalten neuer heterocyclischer Ringsysteme, Angewandte Chemie 70 (1958) 667683. 4. Wolfgang Weigert, Heribert Offermanns und Paul Scherberich : D-Penicillamin - Herstellung und Eigenschaften, Angewandte Chemie 87 (1975) 372
8、-378 ; Angewandte Chemie-International Edition 14 (1975) 330-336. 5. Jrgen Martens, Heribert Offermanns und Paul Scherberich : Eine einfache Synthese von racemischem Cystein, Angewandte Chemie 93 (1981) 680; Angewandte Chemie-International Edition 20 668 (1981). 相关文献 Friedrich Asinger. Chemiker-Tref
9、fen Salzburg: ber die einfache und ergiebige Synthese von Thiazolonen. Angewandte Chemie. 1956, 68 (11): 377. doi:10.1002/ange.19560681109. Friedrich Asinger. ber die gemeinsame Einwirkung von Schwefel und Ammoniak auf Ketone. Angewandte Chemie. 1956, 68 (12): 413. doi:10.1002/ange.19560681209. Imre
10、 Schlemminger, Hans-Hermann Janknecht, Wolfgang Maison, Wolfgang Saak and Jrgen Martens. Synthesis of the first enantiomerically pure 3-thiazolines via Asinger reaction. Tetrahedron Letters. 2000, 41 (38): 72897292. doi:10.1016/S0040-4039(00)01266-1. 2.Betti 反应Betti 反应（贝蒂反应；贝特反应） 1234567酚与芳香醛和伯胺作用得到
11、 -氨基苯甲酚类。这个反应为 Mannich 反应的一种特殊情况。从形式上看与羟醛加成相同，酚代表酸性亚甲基组分，醛或醛和胺代表羰基组分。这个反应也能用于喹啉等杂环体系。参考资料1. Betti, M. Gazz. Chim. Ital. 1900, 30 II, 301. 2. Betti, M. Gazz. Chim. Ital. 1903, 33 II, 2. 3. M. Betti. “-Naphthol Phenylaminomethane“. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.381 (1941); Vol. 9, p.60 (1929). 4.
12、 Pirrone, F Gazz. Chim. Ital. 1936, 66, 518. 5. Pirrone, F Gazz. Chim. Ital. 1937, 67, 529. 6. Phillips, J. P. The Reactions Of 8-Quinolinol. Chem. Rev. 1956, 56 (2): 271297. doi:10.1021/cr50008a003. 7. Phillips, J. P.; Barrall, E. M. Notes - Betti Reactions of Some Phenols. J. Org. Chem. 1956, 21 (
13、6): 692694. doi:10.1021/jo01112a6063.BuchererBergs 反应BuchererBergs 反应，是羰基化合物与氰化钾及碳酸铵，或氰醇与碳酸铵直接反应生成乙内酰脲类化合物的反应。 1234 反应以德国化学家 汉斯布克尔（Hans Theodor Bucherer）和 H. Bergs 的名字命名。酮氰醇得到较好的产率，而芳基及烷基醛有副反应。产物乙内酰脲通常能形成很好的晶体，用热无机酸能使乙内酰脲水解为氨基酸。BuchererBergs 反应的一个变体是 Bucherer-Lieb 反应，是使用稀的醇溶液作为反应介质，如含水 50的醇。这样对醛和酮的反
14、应都有较好的产率。反应机理氰根离子与羰基化合物加成为羟腈，碳酸铵释放出的氨对羟腈发生 SN2 反应生成氨基腈，氨基腈的胺氮原子对二氧化碳发生亲核加成，生成含氰基的氨基甲酸。然后该氨基甲酸发生分子内环化，生成 5-亚氨基恶唑烷-2-酮，最后恶唑烷酮通过一个异氰酸酯中间体重排为 5,5-二取代的乙内酰脲。这个机理基本上是 Bucherer 与 Steiner 在 1934 年提出的机理，这个原始机理基本上就一直沿用下来。不过最初提出的机理中，错误地认为 5-亚氨基恶唑烷-2-酮是通过一步直接重排为乙内酰脲。直到 1980 年代，研究才发现在上述两个物质之间还有一个异氰酸酯中间体。参见 化学反应列表
15、 Urech 乙内酰脲合成 参考资料1. Bucherer, H. T.; Fischbeck, H. T. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 69. 2. Bucherer, H. T.; Steiner, W. J. Prakt. Chem. 1934, 140, 291. 3. Bergs, H. Ger. pat. 566,094 (1929). 4. Ware, E. Chem. Rev. 1950, 46, 403. DOI:10.1021/cr60145a001（综述） 外部链接 杂环化学中的人名反应一书中的 Bucherer-Bergs 反应 一节，于 Go
16、ogle 图书（英文） Bucherer-Bergs 反应，于 organic-chemistry.org（英文）4.DebusRadziszewski 咪唑合成DebusRadziszewski 咪唑合成（DebusRadziszewski imidazole synthesis）以二酮、醛和氨为原料合成咪唑衍生物。 反应中首先是二酮与氨失水 缩合为二元亚胺，然后二元亚胺与醛缩合，得咪唑环。5.Gewald 反应（Gewald reaction）醛或酮与 -氰基酯在硫磺和碱存在下缩合，生成多取代的 2-氨基噻吩。 12反应机理最近的研究 3表明，反应中，首先是酮 (1)与 -氰酯 (2)发生
17、 Knoevenagel 缩合，产生稳定的不饱和酯中间体 (3)。 然后硫化产物可能以 (4) 的方式对氰基进行加成，发生环化。最后再经互变异构，得到产物 (6)。有研究显示微波辐射会使反应时间降低，产率升高。 4变体从 1,4-二噻烷（硫与丙酮的加成物）与不稳定的氰丙酮钠盐合成 3-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻吩： 5参考资料1. Gewald, K.; Schinke, E.; Bttcher, H. Ber. 1966, 99, 94-100. 2. Sabnis, R. W. Sulfur Rep. 1994, 16, 1-17. （综述） 3. Sabnis, R. W.; Rang
18、nekar, D. W.; Sonawane, N. D. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 333. 4. Sridhar, M.; Raoa, R. M.; Babaa, N. H. K.; Kumbhare, R. M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3171-3172. (DOI:10.1016/j.tetlet.2007.03.052) 5. Gernot A. Eller, Wolfgang Holzer Molecules 2006, 11, 371-376 Online article6.Hantzsch 吡咯合成Hant
19、zsch 吡咯合成（Hantzsch pyrrole synthesis），以德国化学家 Arthur Rudolf Hantzsch 的名字命名。以 -酮酯 (1)与氨（或伯胺）和 -卤代酮 (2)合成取代吡咯 (3)。 12参见 Knorr 吡咯合成 Paal-Knorr 合成 参考资料1. Hantzsch, A. Ber. 1890, 23, 1474. 2. Feist, F. Ber. 1902, 35, 1538. 7.Hantzsch 吡啶合成8. KabachnikFields 反应9PausonKhand 反应 10Petasis 反应 11 Povarov 反应: Pov
20、arov Reaction：intramolecular Hetero Diels Alder Reaction12 Passerini 反 应羧酸、醛及异腈的三组分反应,即 Passerini 反应。研究发现,该反应可在微波辐射条件下很快完成,并以较高的收率生成相应的 -酰氧基酰胺类衍生物。多组分 Passerini 反应( PCR) 首次报道于 1921 年，该反应是主要涉及一分子醛、一分子异腈和一分子羧酸或者醇的一种反应，反应产物是双官能团化合物 -酰氧基酰胺或者 - 烷氧基酰胺5 7 。13Ugi 反应14 多布纳反应15 帕瑟里尼反应16 斯特雷克氨基酸合成17 曼尼希反应18.比吉
21、内利反应 Biginelli 反应(1891 年)对比下面嘧啶的合成方法：Heravi 等17以 1,3-二酮，苯甲醛和醋酸铵为原料，在催化量的铝离子型杂多酸存在的条件下，通过三组分“一锅法”直接氧化合成了 2,4,6-三取代嘧啶，且取得了较好的产率。在该反应中，杂多酸既是酸性催化剂，又是氧化剂，反应机理可能是苯甲醛先被杂多酸氧化成苯甲酸，然后是 1,3-二酮与醋酸铵形成的亚胺对苯甲酸的亲核进攻(图 10)。19. 端炔/醛/仲胺 MCR 合成炔丙基胺 2003 年 , Gommermann 等1利用端炔、醛和仲胺三组分反应合成炔丙基胺的方法引起了人们的关注(Eq. 1).20 端炔/多聚甲醛/仲胺 MCR 合成吲哚衍生物
