1、I摘要连续血糖监测信号已经广泛的用于在线的高低血糖报警，然而，血糖报警的可靠性收到了测量噪声的影响。因此，连续血糖监测信号的滤波处理对于高低血糖报警的管理起到了重要的作用。在本次毕业设计中，我们用了几种滤波方法进行了信号的处理，发现卡尔曼滤波的性能优于其它几种方法。随后提出了一种改进的卡尔曼滤波方法来处理信号，它考虑了个体间的差异以及个体内的差异，通过估计不同的对象过程噪声和测量噪声，来调整卡尔曼滤波器的参数。随后，考虑到传感器衰减对连续血糖监测输出会造成系统误差，提出了扩展卡尔曼滤波。随后，滤波后的信号用于产生高低血糖报警，报警的性能会与其他方法以及原始信号进行比较关键词：1 型糖尿病，连续
2、血糖监测，卡尔曼滤波，扩展卡尔曼滤波，高/低血糖报警IIAbstractContinuous glucose monitoring(CGM) signals have been widely used for online hyper/hypo alert. However, the reliability has been made difficult under the influences of measurement noise. Therefore, CGM filtering has been an important issue for successful management
3、 of hyper/hypoglycemic alert. We use several filter methods to denoise the CGM signals, and find klaman fiter is better than other methods. Then, an improved kalman filter method is proposed here to denoise CGM signals. Considering the interindividual and intraindividual variability, the filter para
4、meters are adjusted for different subjects by estimating the subject-specific process and measurement noises. Considering deterioration of sensor gain may occur, which can affect CGM output by a systematic error, we use entended kalman filter to denoise the CGM signals. The filtered signals are then
5、 used to generate hyper/hypo alert. The performance of alert is compared with the other methods and noise-free signals.Keywords：Type 1 diabetes mellitus, Continuous glucose monitoring, Kalman Filter, Entended Kalman Filter, Hyper/hypo alert,III目录1 前言 .11.1 课题研究背景 .11.2 国内外研究现状 .21.2.1 国外研究现状 .31.2.2
6、 国内研究现状 .31.3 本文研究内容 .42 仿真器与仿真数据 .52.1 美国弗吉尼亚大学/帕多瓦大学型糖尿病代谢系统仿真器简介 .52.2 仿真器的使用 .52.3 仿真数据的获得 .72.4 本章小结 .103 数字滤波算法介绍 .113.1 数字滤波算法概述 .113.2 巴特沃斯滤波（BUTTERWORTH FILTER）算法 .123.3 滑动平均滤波（MOVING AVERAGE FILTER）算法 .133.4 卡尔曼滤波（KALMAN FILTERING）算法 .143.5 本章小结 .174 连续血糖监测信号的滤波处理 .184.1 三种滤波方法对连续血糖监测信号的处理
7、 .184.1.1 巴特沃斯滤波 .194.1.2 滑动平均滤波 .204.1.3 卡尔曼滤波 .214.2 滤波性能评价指标 .224.3 滤波结果分析 .224.4 本章小结 .245 用于 CGM 信号处理的自整定卡尔曼滤波 .255.1 处理个体间差异的方法 .255.1.1 模型的建立 .25IV5.1.2 和 的估计 .2625.1.3 滤波结果 .275.2 处理个体内差异的方法 .315.3 本章小结 .336 扩展卡尔曼滤波在连续血糖监测中的应用 .346.1 扩展卡尔曼滤波（EKF）介绍 .346.1.1 预测阶段 .346.1.2 修正阶段 .356.1.3 扩展卡尔曼滤
8、波递推公式 .366.2 数据的产生 .376.3 模型的建立 .386.4 数据的处理 .396.5 本章小结 .407 高/低血糖实时报警 .418 结束语 .438.1 工作总结 .438.2 扩展与展望 .43参考文献 .44附录 .48致谢 .54基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高低血糖实时报警研究 11 前言1.1 课题研究背景糖是人类身体之中重要的能量物质。食物进入人体后，会由消化系统将其转变为单糖（如葡萄糖等）输入到血液中，随后运送到人体全身的细胞中，作为能量来源。血糖值通过胰岛素的负反馈系统严格控制，它必须保持在一定的水平，只有这样才能够维持身体各个组织和器官的要求。所以，维
9、持人体血糖浓度保持在正常范围内是非常重要的。无论是在发达国家还是在发展中国家，糖尿病已经成为了当今社会一种严重危害人类健康的慢性疾病，是严重威胁着人类健康的世界性公共卫生问题 1。跟据国际糖尿病联盟的估计，截止 2011 年全球大约有 3.6 亿的糖尿病病人，而到 2030 年这一数字将达到 5.52 亿 2。据估计，我国现有的糖尿病病人超过 4000 万，位列世界第 2 位 3，而于 2030 年将达到 4230 万 4。糖尿病病人年轻化的趋势以及因为我国人口老龄化导致的糖尿病人口的增多使得我国面临双重压力。毫无疑问，糖尿病主要的患病人群是中老年人，因此我国糖尿病人数还是呈现上升趋势。然而，
10、相对于日益增长的糖尿病患者，与之相对应的糖尿病的认知程度，治疗程度以及控制水平相对很低，许多患者甚至不了解自己的病情，更谈不上治疗和控制，因此我国糖尿病的治疗现状令人担忧。所以应当加强糖尿病知识的相关教育，广泛开展糖尿病专业知识的宣传，将慢性病的相关知识纳入到学校的教育课程中，引导人们定期进行身体检查，树立良好的生活方式是非常有必要的。随着糖尿病发病率的不断增加，其带来的并发症严重威胁着人们的生活健康，影响着人们的生活质量。相比于常人，糖尿病患者的寿命会相应缩短。男性糖尿病患者的预期寿命会缩短 7.5 年，而女性糖尿病患者的预期寿命会缩短 8.2 年。最新的研究发现，糖尿病病人因心血管疾病 5
11、、肿瘤疾病 6而导致的死亡风险会显著增加。中华医学会糖尿病分会曾组织调查了全国 15 个省市住院糖尿病病人的死因，结果发现患有 2 型糖尿病的病人呼吸系统和消化系统疾病的死亡风险也大大增加 7。而因糖尿病导致的足溃疡和截肢给患者带来的花费几乎是其他糖尿病并发症医疗费用的总和 8。同时，糖尿病及其并发症带来的医疗支出快速增长，也会导致劳动力的大量损失。据估计，我国每年直接用于糖尿病的医疗支出将近 1734 亿元人民币，大概占据了我国医疗卫生总支出的 13%，这也阻碍了我国经济快速稳定的增长。显然，糖尿病已经成为了危害人类健康生活、社会和谐发展的全球性问题。预防和治疗糖尿病及其并发症的有效措施是严
12、格的控制血糖，使其达到较为理想的水平。糖尿病病人中，由于自身产生的胰岛素严重不足而产生疾病的为 1 型糖尿病病人；而由于体内产生胰岛素紊乱导致的胰岛素相对匮乏的为 2 型糖尿病病人。糖尿基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高低血糖实时报警研究 2病虽然是慢性终生性疾病，但是糖尿病在前期是一个可逆过程，通过血糖监测对该人群进行早期检测预防，可使 2 型糖尿病的发病危险降低 58 9。一般来说，合理有效的糖尿病治疗包括三个要素：血糖值的实时检测、胰岛素的合理输入和有效的控制决策。其中，血糖值的实时监测是衡量病人当前血糖水平以及之后进行血糖预测和控制的关键和基础。实时血糖监测可以及时的了解患者血糖的变化
13、，对生活和用药都具有重要的指导意义，并且可以帮助病人随时发现问题，及时到医院就医。血糖监测的结果还可用来指导饮食，合理的进行运动治疗和药物治疗，并可有效调整治疗方案，改善治疗状况。同时，实时血糖检测可以降低患糖尿病并发症的风险，提高患者的生活质量，改善身体状况。可以看出，血糖监测是糖尿病治疗的重要组成部分，实时准确的血糖监测结果可以帮助诊断糖尿病病人自身代谢的紊乱程度，帮助医疗人员制定有效的降糖方案，同时血糖监测结果可以反映治疗方案的效果，用于调整后续的治疗方案。一般来说，病人会进行自我血糖的监测（SMBG） ，自我血糖监测对于糖尿病的治疗起到至关重要的作用，它能提升治疗方案的准确性。然而，S
14、MBG 存在很大的局限性，由于只有较少的采样次数，因此 SMBG 无法反应患者全天的血糖变化，而且，基于 SMBG 的代谢控制通常是次优的，血糖浓度通常超过了标准的血糖范围。因此，近些年动态连续血糖监测（CGM）设备的出现是对原有的血糖监测方法进行了有效的补充，而 CGM 设备也逐步的应用到了临床诊断中。CGM 设备实际监测到的是皮下组织间液的血糖值，而皮下组织间液的血糖值与实际血液中的血糖值满足一定的换算关系，使得 CGM 设备监测的结果能够反映患者血糖的水平，CGM 设备能够连续全面的提供病人的血糖值，使得医护人员了解血糖变化的趋势，及时有效的提出治疗方案。相比于 SMBG，CGM 的优势
15、在于能够较为及时准确的发现高血糖和低血糖，尤其对于晚间无症状的低血糖现象；能够测量因为外部因素，比如药品、运动和食品造成的血糖变化，同时还能够及时了解血糖的波动情况，因此CGM 在临床中具有广阔的应用空间。但是，目前的血糖监测结果往往受血糖监测仪精度、噪声等的影响，存在各种各样的问题。在利用实时血糖监测数据时需要对其进行深入分析处理才能更为合理有效地进行高低血糖报警。1.2 国内外研究现状健康的人可以分泌胰岛素和胰高血糖素，其中，胰岛素用来降低血糖的水平，而胰高血糖素用来升高血糖的水平。由于遗传因素或者环境因素（如病毒感染等）而导致人体分泌的胰岛素不足，就会出现长时间的高血糖，对器官和组织产生
16、伤害，这就是所说的糖尿病。随着人类物质生活水平的大幅提高，糖尿病的发病率日益增加，已经成为了危害人类健康的重要疾病，各个国家也不断探索治疗糖尿病的方法，然而目前为止，并没有能够根本治疗糖尿病的方法，在这种情况下，使用相应的医疗设备部基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高低血糖实时报警研究 3分代替胰脏的功能成为了人们研究的一个新的方向。而连续血糖监测设备则是人工胰脏的硬件基础，只有准确有效的监测数据才能使人工胰脏的使用变为可能。1.2.1 国外研究现状人工胰脏是结合了血糖传感器、控制算法和胰岛素注入设备的闭环控制系统。人工胰脏的产生最早可以追溯到 50 年前，那时通过对 1 型糖尿病病人使用静脉血
17、糖测量和胰岛素的注入研究，使得外源血糖的输入变为可能。经过 1964 年 Kadish 10的开创性工作后，在 1974-1978 年间，有 5 个小组同时研究更加有效的闭环控制，而在 1977年，第一台商用设备 Biostator 诞生，随后另一设备 Nikkiso STG-22 血糖控制器诞生，并在日本使用 11。1979 年，Pickup 等人 12和 Tamborlane 等人 13做出了重要的发现，即连续血糖输入可用于皮下途径。三年后，Shichiri 等人 14测试了可佩戴的人工胰脏技术，而在 80 年代末，引入了一种使用静脉血糖传感和腹腔胰岛素注入的植入设备 15。但是由于需要给
18、传感器和泵的植入做大量的手术，因此它的临床应用受到了限制。随着连续血糖监测系统 16和胰岛素泵 17的相继问世，人工胰脏的硬件条件也日趋成熟。在 2005 年 Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)，全球最大的 1 型糖尿病基金会开启了人工胰脏研究计划，而美国国立卫生研究院也于 2008 年开启了人工胰脏计划。这些都表明了人工胰脏离我们越来越近。在过去 40 年中，检测 1 型糖尿病病人血糖水平的能力得到了很大提升，自我血糖监测（SMBG）仪的使用使血糖监测水平有了巨大的进步。而连续血糖监测（CGM）仪的使用使得精确的控制变为可能，它也是一个闭
19、环人工胰腺的必要组成部分。连续血糖传感器使用模拟滤波器来平滑电流输出，但是这些传感器信号仍具有噪声，必须进行滤波。Poitout 等人 18使用了一个基于过去 5 个传感器电流值中值的中值滤波器，中值滤波具有丢弃由于信号中的“尖峰值”产生异常值影响的优点。Panteleon 等人 19使用七阶 FIR 滤波器对采样间隔为 1 分钟的信号进行滤波。而在 Medtronic 的专利中，采样时间为 10 秒，在每个 1 分钟的时间间隔结束时，最低值和最高值被移除，并且取其余 4 个值的平均值，作为这 1 分钟的平均值。同样，每 5 分钟去除最高和最低的 1分钟平均值，并将剩余的 3 个数据点取平均值
20、作为这 5 分钟的平均值 20-21。以上都是动态血糖监测中常用的滤波方法。1.2.2 国内研究现状尽管国外在人工胰脏等方面已经取得了长足的发展，中国在这方面的研究还有待提高。不过，近些年来，中国也对人工胰脏和相关技术做了初步的研究，取得了一定的成果。2006 年，国家 863 计划项目“基于 MEMS 技术的胰岛素泵的研究”通过了验收。该项目研究了具有自主知识产权的基于 MEMS 技术的闭环胰岛素泵系统，它主要由微型压电泵、佩戴式无创血糖仪以及空心微针阵列等组成，但是事实上该系统并非真正的闭环系统 22。而贾伟平教授等人提出了适用于中国人的连续血糖监测系统的基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高
21、低血糖实时报警研究 4参考值 23。在我国，已有多种检测仪器应用到了实际临床中，在 1999 年，连续血糖监测系统（CGMS）获得了美国食品药品管理局的批准 24，中国食品药品管理局于 2001 年批准并将 CGMS 应用到了实际临床中。而在临床应用中，我国主要使用的是回顾性CGM。2009 年，中华医学杂志刊登了中国动态血糖就检测临床应用指南 ，提出了动态血糖监测的使用规范 25。而在 2012 年，由中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组主办的第四届血糖监测国际论坛上发布了中国动态血糖监测临床应用指南（2012 版） 。该指南介绍了动态血糖监测技术的使用规范、临床应用、适应症和患者教育。该指南
22、的发布也使得我国糖尿病领域的医护人员对糖尿病血糖的管理达成了共识，医护工作者可使用该指南进行血糖监测规范，以帮助提高糖尿病临床的诊疗水平。同时，国内也进行了胰岛素泵的临床应用研究。 中国胰岛素泵治疗指南于 2009 年在第八届中国医学会内分泌学分会学术年会上发布。指南中给糖尿病病人使用胰岛素泵做出了规范，告诉了病人胰岛素泵常见问题的处理办法，而该指南也是世界上首个胰岛素泵的参考指南。可以看出，我国对于人工胰脏的研究仍然处于起步状态，仅在研究相关仪器的开发，而关于人工胰脏的闭环算法等设计还少有人研究。1.3 本文研究内容为了管理监测血糖水平，必须要对血糖水平进行测量，目前采用的是连续血糖监测设备
23、。随着 CGM 设备的快速发展，使得更高精度的控制变为了可能，而这些设备可以连续多天测量血糖的浓度，每天中每 1-5 分钟就测量一次血糖值。CGMS 分为回顾式 CGMS 和实时使 CGMS。回顾式 CGMS 的数据对于改善糖尿病的治疗是非常有用的，而实时的 CGMS 对高/低血糖的提前检测起到了重要的作用。通过比较当前的测量值与高/低血糖阀值之间的关系就可以产生报警，而及时的高低血糖报警尤其是夜间的报警对于糖尿病患者尤为重要。然而目前为止应用于商业设备的报警性能都比较差，大约有 50%的误报。 CGM 数据决定了是产生误报还是遗漏真正的报警，因此 CGM 数据是非常重要的，但是通常来说，CG
24、M 数据都含有噪声，也正因为此，会对高低血糖的报警产生影响。影响 CGM 数据准确性的原因有很多，首先是对于自我血糖监测（SMBG）和 CGM 之间的校准产生偏差，其次是传感器中的物理、化学和电子过程中的随机误差，最后是在测量过程中产生的高频测量噪声。在本文中，主要讨论的是如何削减最后一种噪声。本文首先对于几种滤波方法进行了对比，结果发现卡尔曼滤波优于其他滤波方法；随后找出了一种能够估计卡尔曼滤波中系统噪声和测量噪声方差的方法，使得卡尔曼滤波能够随着不同病人、不同传感器的改变而改变参数。紧接着，考虑到测量过程中的随机噪声的方差可能不是一直不变的，于是提出了一种能够实时改变卡尔曼滤波自身参数的方
25、法。随后，根据在实际应用中发现的测量衰减问题，将线性问题扩展到了非线性领域，而卡尔曼滤波也相应的变为了扩展卡尔曼滤波来处理基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高低血糖实时报警研究 5数据。最后，根据处理好的数据与高/低血糖阀值进 行对比，从而产生报警。2 仿真器与仿真数据2.1 美国弗吉尼亚大学/帕多瓦大学型糖尿病代谢系统仿真器简介通过对于人体血糖-胰岛素代谢过程的研究，美国帕多瓦大学和弗吉尼亚大学共同研发了型糖尿病代谢系统仿真器一种动态的模型的仿真器。该动态模型仿真器的参数是通过三重核磁共振示踪和基于在标准饮食协议下的大量人体的实验获得的。该研究为血糖和胰岛素的估计提供了准模型独立估计（比如内源
26、血糖的产生、血糖的使用情况以及胰岛素的分泌） 。型糖尿病代谢系统仿真器就是利用这些参数来仿真各个器官和组织以及整个身体的血糖代谢过程和胰岛素的调控过程。型糖尿病代谢系统仿真器应用于 Simulink/MATLAB 中，它对于闭环测试定义了一组良好的接口，用户可以在 Simulink 控制模块中的餐饮配置中定义自己需要的方案，仿真器中还可设定胰岛素泵的注入参数和传感器的噪声。型糖尿病代谢系统仿真器是一个定义明确、经过验证的工具，它能够评估治疗策略早期发展的闭环系统的结果。因此，它已经通过美国食品药品管理局的审核，成为临床前对动物各种血糖控制系统研究的替代方案的计算机工具。它的优势在于允许用户自己
27、设计实验来监测整定胰岛素的注入策略，并且能够在真正使用之前消除无效场景和策略的干扰，为临床研究提供指导方案。2.2 仿真器的使用(1) 将 UVA.Padova.T1DMS Distribution Version_v_20120217 仿真包解压到一个特定的文件夹中。(2) 打开 Matlab，将 Current Folder 的路径选择为仿真包解压到的文件夹。(3) 在 Command Window 中输入 user_interface 指令，可以得到如图 2-1 所示的用户界面（GUI ）窗口。在用户界面窗口中，用户可以根据自身要仿真的情况进行设置，其中载入的场景文件中可以配置仿真对象的
28、吃饭时间，碳水化合物（CHO）的摄入量以及胰岛素（bolus ）和碳水化合物（CHO ）的比值等相关参数。同时，这个仿真器中包含了 30 个方针对象，包括 10 个青少年（adolescent） ，10 个成人（adult）和 10 个儿童（child ） ，用户可以根据自身仿真的人数和类型进行选择。(4) 选择场景文件。用户根据情况编写场景文件，将编写好的.scn 场景文件保存在 scenario 文件夹中。在本次毕业设计中并不涉及到具体的控制算法，因此场景文件均设置成开环，并没有加入其自身的控制算法。基于连续血糖监测的 I 型糖尿病高低血糖实时报警研究 6在用户界面窗口的顶部，选择 Loa
29、d Multiple Files，加入自己编写场景文件，点击return to main window 回到 GUI 窗口。在 GUI 窗口中的 Select Subject 中选择要仿真的对象，Add 到右面空白的窗口中，随后点击窗口右下角的 Run Simulation，进行仿真。图 2-1 用户界面窗口(5) 保存仿真结果仿真结束后，会出现图 2-2 的结果，这时根据需要输入保存的文件名称，随后会在 results 文件夹中生成相应的 txt 文件，该文件包含了此次仿真的基本信息。对于本次仿真的数据实际存储在了 sim_results.mat 文件中。右击 sim_results.mat 文件，选择Import Data，在出现的窗口中选中 data，返回后数据载入到了 Workspace 中，将该数据保存到指定的文件夹以便以后使用。
