1、在感染性休克中如何实现精准的病原学治疗,华中科技大学附属同济医院感染科 宋建新,？,？,？,实现精准病原学治疗的四个步骤,一. 分析侵入的途径，推测可疑的病原体二. 评估病原体的致病性，恰当选择药物三. 寻找感染部位，明确感染的程度四. 综合多种因素，优化治疗策略,一. 如何寻找可疑的病原体？,（1）根据细菌分布规律寻找可能的致病菌,肠道粘膜屏障破坏与细菌移位导致腹腔感染,Reiner Wiest and Guadalupe Garcia-Tsao. HEPATOLOGY, Vol. 41, No. 3, 2005,（2）根据病原体的侵入机制寻找可疑的病原体,（3）根据不同标本来源分析常见的病
2、原体,（4）根据不同感染部位分析常见的病原体,指患者出现明显症状和体征的时间点，前推1-2周，即潜伏阶段,机体天然屏障受损或免疫功能低下时，病原体入侵可能性大，容易导致感染发生,宿主因素流行病学因素行为因素医源性因素药物因素,（5）根据病原体侵入线索寻找可能的病原体,病原体侵入线索列表,三. 评估病原体的致病性，恰当选择药物,1. 关注细菌和病毒的流行病学变迁趋势2. 分析-内酰胺酶与抗生素疗效关系3. 鉴别铜绿假单胞菌等条件致病菌的定植与感染4. 分析是否为单一或多种致病菌所致的感染5. 关注多重耐药的革兰阴性和阳性致病菌,1. 关注细菌和病毒的流行病学变迁趋势,CHINET中国细菌耐药性监
3、测网历年来监测的菌株数（革兰阴性菌和阳性菌）,三七开,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET资料,2014年Chinet,2014年 CHINET 78893株临床分离株中前十位细菌,检出率%,历年来监测的革兰阴性杆菌(CHINET 2005-2015)（主要细菌分离率）,2005-2010年前六位：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌和阴沟肠杆菌2011年起：肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌排名开始上升,大肠埃希菌（3949）,肺炎克雷伯菌（2136）,鲍曼不动杆菌（2016）,铜绿假单胞菌（2646）
4、,阴沟肠杆菌（641）,嗜麦芽窄食单胞菌（1088）,2. 分析-内酰胺酶与抗生素疗效关系,外膜通透性降低抗生素的渗透障碍 12%,外排泵机制 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）,肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,ESBLs- What are They?,ExtendedSpectrumBeta-Lactamases,ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,ESBL的传播模式图E. coli & Kleb
5、siella spp.,克雷白菌,Plasmidtransfer,CBD,大肠 or克雷白菌,产ESBLs菌株的检出率(CHINET 2005-2015),ESBLs contribute most to MDR pathogensESBLs=多种抗生素耐药,对头孢菌素广泛耐药，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代对氨基糖苷类耐药，呈多重耐药性。包括庆大霉素和 妥布霉素等。 * (ESBL质粒上常携带其它耐药基因)同时对磺胺耐药,什么药物不受ESBLs影响?,喹诺酮类 Quinolones 头霉素类 Cephamycins (头孢西丁cefoxitin, 头孢替坦cefotetan, 头孢美唑ce
6、fmetazole，头孢米诺Cefminox)酶抑制剂碳青霉烯 Carbapenems (亚安培南/美罗培南) 以上四类抗生素对多数ESBLs稳定,AmpC酶-Bush1型内酰胺酶,与ESBLs 在结构上不同作用于三代头孢菌素作用于头霉素类 (如, 头孢西丁, 头孢替坦, 头孢美唑)并非ESBLs! 是Bush1型内酰胺酶,什么药物不受AmpC酶的影响?,碳青霉烯类：亚胺培南,美罗培南四代头孢菌素氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷类:阿米卡星避免使用第三代头孢菌素（即使药敏显示敏感）,ESBLs 和 AmpC酶特点小结,对于肠杆菌科革兰氏阴性菌：内酰胺酶是一个重要 的问题产ESBL的细菌
7、最主要是大肠杆菌、肺炎克雷白菌产AmpC酶的细菌最主要是阴沟肠杆菌、沙雷氏菌、 弗劳地枸橼酸菌等同时产ESBL 和 AmpC 可导致多种抗生素耐药,3. 鉴别铜绿假单胞菌等条件致病菌的定植与 感染从而决定是否使用抗生素,在呼吸道标本分离到铜绿假单胞菌（PA)的患者判断为定值或感染并决定是否需要抗菌药物治疗应当参考以下几点：,1.有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出 现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；2.宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、 其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；3.正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转， 复又加重
8、，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素 引起的病情加重；,在呼吸道标本分离到铜绿假单胞菌（PA)的患者判断为定值或感染并决定是否需要抗菌药物治疗应当参考以下几点：,4.从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义；5.一旦决定针对PA进行治疗后，应在72h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。,PA感染的临床表现,当这些具有PA感染危险因素的患者出现：发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、
9、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。实验室检查WBC &N；各种炎症指标出现异常时更应考虑感染的可能性大，并及时开始抗感染治疗。,4. 分析是否为单一或多种致病菌所致的感染 才能鉴别抗生素无效是否与耐药相关,医院获得性肺炎的病原菌动态变化,2018/7/9,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌 真菌,入院天数,感染性疾病诊断及病原体的再评估,未能明确诊断的“感染” 一直未明确感染的部位，所以是否真正的感染？特殊类型的感染 1.特殊病原体的感染：布氏
10、杆菌等（未用对应抗生素） 2.抗生素相关感染：艰难梭菌（抗生素滥用所致） 3.体内装置相关性感染：PTCD等常伴多种细菌感染,2018/7/9,5. 关注多重耐药的革兰阴性和阳性致病菌,细菌耐药概念及常见耐药菌,多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下是几种重要的耐药菌：MRSA/VRSA：耐甲
11、氧西林的金葡/耐万古霉素的金葡VRE：耐万古霉素的肠球菌ESBL(+)、AmpC(+) 肠杆菌MDR-PA：多重耐药的铜绿假单胞菌PDR-AB：泛耐药的不动杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）,几类重要的耐药阳性致病菌,MRSA：耐甲氧西林的金葡菌MRCNS：耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌VRE：耐万古霉素的肠球菌 1988年欧洲首先报道耐万古霉素的葡萄球菌VISA-万古霉素中度耐药的金葡菌日本1996年发现1例VRSA-万古霉素耐药的金葡菌美国2002年首先发现1例,产ESBL、Amp C 酶的肠杆菌科耐碳青霉烯类的肠杆菌科（CRE）氟喹诺酮类耐药大肠埃希菌多重耐药铜绿假单胞菌(M
12、DRPA和XDRPA)多重耐药鲍曼不动杆菌 (MDRAB和XDRAB),严重全身性感染,三.明确感染的严重程度,感染,激活炎症/凝血系统,适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；然而，病死率仍达28%-50%,多器官功能衰竭,(1) 从发病机制判断感染的阶段及程度,器官损伤及症状期,多器官功能衰竭期,凝血及血管损伤期,炎症激活期,(2) 在ICU对可疑感染患者用SOFA评分预测死亡风险优于SIRS标准（专家组推荐用SOFA评分2分或以上代表器官障碍）,2016 年 2 月欧洲重症医学会及脓毒症第三次国际共识（Sepsis 3.0）。新的共识摒弃了全身炎症反应综合征（SIRS）及严重脓毒症（
13、severe Sepsis）的概念， 并对脓毒症及脓毒症休克的定义进行了重新诠释。,(3) 生物学标志物辅助诊断及评估感染严重程度,表5 连续性变量logistic回归分析结果,我们的研究结果（单因分析不理想）,用线性回归的方法建立诊断及预测模型：,年龄和性别为协变量,我们的研究结果（从单因走向多因）,四. 综合多种因素，优化治疗策略,1. 病原学治疗需要关注的因素2. 从合理到优化抗菌治疗3. 经验性抗菌治疗的两个金方法4. PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数5. 关注特殊的替加环素，多粘菌素的治疗效果6. 流行病学趋势至常见耐药致病菌的指南制定,1. 成功的病原学治疗所需要的条件,An
14、tibiotic Optimasation P494,2005,2. 抑制炎症反应综合征的作用,病原体的免疫发病机制,Th2类细胞因子,寄生虫,Th1类细胞因子,胞内病原体,Th17类细胞因子,胞外病原体,临床可监测的各种炎性因子,WBC&N%：白细胞及中性粒细胞%ESR：血沉CRP：C反应蛋白LDH：乳酸脱氢酶SF：血清铁蛋白PCT: 降钙素原IL-6: 白介素-6,激素应用的效果与探索,指南并不推荐.激素应用的目的：抗炎还是抗纤维化？激素抗炎是否有作用？因为时机、剂量及疗程的把握不一导致结论可能不一.感染性休克荟萃分析结论也不一.病毒性或细菌性炎症综合征对激素的反应也存在居多不同因素.我们
15、探索的结果：禽流感病人显示有一定疗效，评判标准：炎症指标的监测及临床症状和体征的改变.,3. 从合理到优化抗菌治疗的概念,Right Patient （有指征的病人）Right Antibiotic （合适的抗生素）Dose （剂量及其分配，即方案）Duration （疗程、包括开始时间）Miximal Clinical Outcome （尽可能好的临床结果）Minimal Resisitance （尽可能低的耐药）,2R+2D+2M,2RDM,4. 经验性抗菌治疗的两个金方法,1. 尽早进行治疗2. 尽可能正确治疗,经验性治疗的最佳时机,1小时内开始治疗： 血流动力学参数不稳定、免疫功能极度
16、低下的患者8小时内开始治疗： 生命体征相对平稳、诊断明确的患者24小时内开始治疗： 疑似感染的相对稳定的患者,56,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,PMIC90,抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一,5.PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数,抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,AUC：药时曲线下面积；Cm
17、ax ：峰值血药浓度,不同抗菌药物具有不同的PK/PD特征,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75,-内酰胺类药物疗效最大化所需要的%TMIC,1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,亚胺培南优化给药方案：增加给药次数或延长静脉滴注时间,延长-内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效内酰胺类药物
18、治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持TMIC时间达66%-100%对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应,6. 关注特殊的替加环素，多粘菌素 的治疗效果,替加环素,四环素类衍生物，为甘氨酰环素类抗菌药物, 通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。,四环素,米诺环素,替加环素,多粘菌素,属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2-32mg/L，敏感率89%-100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。,多粘菌素B,多粘菌素E,替加环素及多粘菌素体外抗菌活性
19、比较,对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573,1. 对葡萄球菌属(甲氧西林敏感及耐药株)、糖肽类中介金黄色 葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌具高度抗菌活性。2. 对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌具有良好的抗 菌作用,3. 对鲍曼不动杆 菌、嗜麦芽窄食单胞菌体外具抗菌活性,4. 对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌和不动杆菌具有良好抗菌活性。5. 对于拟杆菌属、产气荚膜梭菌以及微小消化链球菌 等厌氧菌有 较好作用。6. 对支原体属、快速生长分枝杆菌亦具良好抗菌活性。
20、7. 但铜绿假单胞菌和变形杆菌属对其耐药。,替加环素,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼不动杆菌 保持很好的敏感性,多黏菌素,7. 从流行病学趋势到抗生素治疗指南（常见革兰阳性和阴性致病菌的药物选择）,17309株大肠埃希菌对抗菌药的耐药率（%）,12552株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）,大肠杆菌及肺炎克雷伯菌感染指南推荐意见,7700株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）,抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见,抗生素联合治疗抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦） 加抗假单胞
21、菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）,MDR Acinetobacter baumannii (MDRAB)多重耐药的鲍曼不动杆菌,多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）是指对下列五类抗菌药物中至少三类抗菌药物耐药的菌株，包括：抗假单胞菌头孢菌素；抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素；含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）；氟喹诺酮类抗菌药物；氨基糖苷类抗生素。广泛耐药鲍曼不动杆菌（Extensively Drug Resistant A. baumannii，EDRAB）是指仅对12种潜在有抗不动杆菌活性的药物（
22、主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌（Pan Drug Resistant A. baumannii， PDRAB）则指对目前所能 获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药的菌株。,9503株不动杆菌属(鲍曼不动93.4%)对抗菌药的耐药率（%）,以酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素、替加环素、四环素和氨基糖苷类为基础单药治疗。MDRAB:头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。EDRAB： 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、
23、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等 以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素 以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素或亚胺培南利福平多黏菌素或妥布霉素等22,21。,MDRAB的治疗方案,MSSA(4696株)与MRSA(3477株)对抗菌药的耐药率（%）,MRSA对抗菌药的耐药率高于MSSA，但除外复方磺胺甲噁唑(7.3% Vs 14.7%)未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐
24、药的菌株。MRSA对复方磺胺甲噁唑的耐药率较低，为7.3%；对其他均40%以上。,粪肠球菌(3363株)和屎肠球菌(3949株)对抗菌药的耐药率（%）,屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素反之（26.2% Vs 3.9%）。102株VRE中，粪肠球菌7株、屎肠球菌95株可分型51株VRE中，vanA 34株（均为屎肠球菌）、 vanB 14株（3株粪肠+11株屎肠）、 vanM 3株（屎肠）,针对阳性球菌感染指南推荐意见,万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。MRSA、MRCNS等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏
25、感。VRE：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或 氨苄西林/舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗 VRE所致泌尿系感染。,各类常见耐药菌及指南推荐方案总结,产ESBLs-AmpC酶的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌 推荐方案：碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、头霉素类引起CAP/HAP的多重耐药菌铜绿假单胞菌 推荐方案：头孢吡肟/哌拉西林他唑巴坦/碳青霉烯+环丙/氨基苷类耐药率不断上升的PRSP肺炎链球菌 推荐方案：A.氟喹喏酮、B.-内酰胺类+大环类脂；或A+B、A/B+氨基苷类+大环类脂MRSA、MRCNS以及VRE等严重耐药的阳性细菌 推荐方案：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺
26、或氨苄西林/舒巴坦+氨基苷类MDRAB、EDRAB多重耐药和泛耐药的鲍曼不动杆菌 推荐方案：碳青霉烯类/酶抑制剂复合制剂+氨基苷类/氟喹诺酮类/四环素类/多粘菌素产碳青霉烯酶（NDM-1）的肠杆菌 推荐方案：替加环素/多粘菌素+碳青霉烯类/氨基苷类/磷霉素/喹诺酮类,精准的病原学治疗的四步曲-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,分析病原体 有的而放矢！,评估致病性 到位而不越位！,明确严重性广谱 VS 窄谱？ 单药 VS 联合？,优化治疗策略：1. 病原学治疗需要关注的因素2. 抑制炎症反应综合征的作用3. 从合理到优化抗菌治疗4. 经验性抗菌治疗的两个金方法5. PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数6. 关注特殊的替加环素，多粘菌素的治疗效果7. 流行病学趋势至常见耐药致病菌的指南制定,81,Thank You,
