1、运筹全局，长治久安乙肝肝硬化的抗病毒治疗,2011-12-17,着眼全局，运筹千里,着眼全局，运筹千里,宿主？,宿主？,15年,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝衰竭 （失代偿）,30%的慢性乙肝患者2,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝移植,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.,肝硬化患者的病毒感染史显著长于普通慢乙肝患者,在自然情况下，从慢性感染到肝硬化的过程可能
2、长至15年2,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,肝衰竭 （失代偿）,30%的慢性乙肝患者2,肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1,肝癌(HCC),肝移植,肝硬化进展至失代偿期的自然病程也需3-5年,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.,15年,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化患者的病毒感染史显著长于普通慢乙肝患者,肝硬化患者经治比例高,替比夫定 2007,拉米夫定 1999,阿德福韦酯 2005,恩替卡韦 2005,
3、目前我国已有四种核苷(酸）类似物上市，由于肝硬化患者病史长，加之治疗史复杂，造成肝硬化患者经治比例高，病毒耐药可能性大,乙肝肝硬化患者的特点小结,持续感染损伤,复杂治疗病史,长期炎症损伤导致肝实质细胞减少，肝脏储备功能差,着眼全局，运筹千里,由于肝硬化患者感染时间长，治疗史复杂，导致体内HBV DNA长期承受免疫压力和药物压力，其进化情况与普通慢乙肝有差异,肝硬化患者的准种复杂度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种复杂度(核苷酸水平),HBV 准种复杂度(氨基酸水平),准种复杂度,准种复杂度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in p
4、ress.,肝硬化患者的准种离散度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种离散度(核苷酸水平),HBV 准种离散度(氨基酸水平),准种离散度,准种离散度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,着眼全局，运筹千里,宿主与病毒两方面的复杂性共同导致肝硬化治疗管理难于普通慢乙肝患者,乙肝肝硬化的抗病毒治疗的目标,中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2011;19:13-24.EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:22724.,延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生,改善肝功能并延缓或减少肝
5、移植的需求,代偿期肝硬化患者,代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗指征不依据ALT水平，新版指南将HBV DNA降低了1log，治疗更积极,乙肝肝硬化抗病毒治疗的适应证,失代偿期肝硬化患者,失代偿患者只要检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2011;19:13-24,在达到 HBV DNA 低于检测下限、 ALT 复常、 HBeAg 血清学转换后, 再巩固至少1 年( 经过至少两次复查,每次间隔 6 个月)仍保持不变、且总疗程至少已达 2 年者, 可考虑停药.,需要较长期治疗,其停药标准尚不明确,慢乙肝停药标
6、准,肝硬化停药标准,在达到H BV DNA 低于检测下限、 ALT 正常后,至少在巩固 1 年半( 经过至少 3 次复查, 每次间隔 6 个月) 仍保持不变、 且总疗程至少已达到 2 年半者,可考虑停药,需要长期治疗,不能随意停药,E抗原阳性,E抗原阴性,肝硬化患者需要长期甚至终身抗病毒治疗,代偿期,失代偿期,肝硬化患者肝脏储备功能差，一旦停药或出现耐药后易导致HBV DNA反跳，肝炎爆发，少数甚至出现肝功能失代偿，威胁生命。,中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2011;19:13-24,抗病毒药物安全性与疗效的平衡对肝硬化患者尤为重要,Fleischer RD, et al. Jou
7、rnal of Hepatology. 2009;51:787791,Fleischer RD & Lok AS (2009)：,安全性问题在肝功能较差的肝硬化患者中值得关注,乳酸肌酐清除率PH值,乳酸/肌酐清除率比值,2009年Hepatology杂志报道，16名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5例乳酸酸中毒事件（31%），这些患者的MELD评分20分,研究者结论：恩替卡韦治疗肝功能受损的肝硬化患者可能发生乳酸酸中毒，建议进展期肝硬化的患者慎用恩替卡韦,1例乳酸酸中毒患者的病程,Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50(6):2001-6,不同核苷（酸）类药物治疗
8、肝脏急性严重受损的慢乙肝患者安全性并不相同,153名肝脏急性严重受损的慢乙肝患者分别接受恩替卡韦或拉米夫定治疗48周 恩替卡韦组死亡率19%，拉米夫定组死亡率4%，恩替卡韦vs拉米夫定的RR为5.1 （p=0.01）,Wong VW. et al. Journal of Hepatology. 2011;54:236242,肝脏相关死亡率,恩替卡韦拉米夫定,恩替卡韦,拉米夫定,周,患者人数,乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗需要全局考虑,中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志. 2011;19:13-24,联贯全程 合力致远,单药治疗的应答率往往不能满足长期抗病毒治疗的需求,Chotiyaputta
9、W, et al. Journal of Viral Hepatitis. 2010;17:675684.,HBeAg(+)患者1年治疗应答 ALT复常 组织学改善 HBV DNA不可测率 HBeAg血清学转换 HBsAg消失3-5年治疗应答 ALT复常 HBV DNA不可测率 HBeAg血清学转换 HBsAg消失,Zoulim F, et al. Gastroenterlogy.2009;137:1593-1608.,Year 3,Year 4,Year 2,Year 1,Year 5,Year 6,单药长期抗病毒治疗存在的耐药风险,LAM,ETV,LdT,ADV,55%,6%,71%,18
10、%,46%,3%,21%,23%,0%,4.4%,80%,29%,ETV(LAMr),单药治疗无法满足肝硬化患者长期治疗的需要,LAM switch to ETV 增加耐药风险中国研究,ETV基因型耐药者中77%有LAM/ETV序贯治疗史12例 ETV耐药者加用 ADV 疗效明显,Liu Y, et al. Hepatology. 2010;52(S1):541A. Abstract 444.,PCR检测到ETV耐药患者入选(n=128)，进一步检测耐药基因变异,128例中国CHB患者ETV耐药特点研究,研究结果病毒学突破组3 组1组2 组1（均为P0.05）144周ETV耐药率组3(39%)
11、组2(4%)组1(0%),LAM switch to ETV增加耐药风险韩国经验,Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d,组1组2组3,中位治疗时间164周,治疗时间（周）,发生基因型耐药比例,结论 无论是否存在LAM耐药，ETV在治疗LAM经治患者时，其耐药发生率均高于初治患者 临床医生对LAM经治患者应用
12、ETV单药治疗时必须谨慎,LAM switch to ETV增加耐药风险韩国经验,Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,联贯全程 合力致远,肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注,联合治疗的疗效显著优于单药序贯治疗,韩国研究：104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 换用阿德福韦(n = 44)：ADV (10 mg/天);加用阿德福韦(n = 36)：ADV (10 mg/天)+LAM (100 mg/天),换用恩替卡韦换用阿德福韦加用阿德福韦,中位H
13、BV-DNA Log10下降值,月,Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25:13741380.,联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗,Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25:13741380.,联合治疗组中未发现基因耐药的发生,韩国研究：104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 换用阿德福韦(n = 44)：ADV (10 mg /天);加用阿德福
14、韦 (n = 36)： ADV (10 mg /天)+LAM (100 mg /天),累积基因型耐药率,换用ADV,换用ETV,联合ADV,联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率,Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,N=288,联合治疗可提高血清学转换率,Dakin H, et al. Value in Health. 2010;13(8):934-45.,23篇RCT研究文献的系统回顾：LAM+ADV联合治疗慢乙肝1年的HBeAg血清学转换机率优于其他NUC治疗,早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的
15、病毒学应答率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,0,20,40,60,80,100,LAM ADV for LAM-R临床耐药,LAM ADV for LAM-R基因耐药,20-30%,LAM单药*,100%,HBV DNA 3.3 log cp/ml的患者百分比（%）,67%,N = 124,* 数据来自文献报道,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,0,20,40,60,80,100,19%,5年累计失代偿发生率 %,N = 35,0,N =28,p0.001,早期联合治疗可降低乙肝肝硬化
16、患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,LAM ADV for LAM-R基因耐药,LAM ADV for LAM-R临床耐药,LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据,Carey I, et al. Hepatology. 2009;50()S4):502A. Abstract 417. Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.李惠珍等. 实用肝脏病杂志. 200
17、9;12(4):265-267.Lampertico P, et al. Hepatology. 2008;48(S1):712A. Abstract 906.,联合治疗具有全面达到病毒、生化及临床指标和延缓进展的证据治疗目标更全面联合治疗可预防或延缓核苷（ 酸） 类似物耐药变异治疗时间更长期联合治疗具有与拉米夫定单药媲美的安全性数据治疗安全有保障,抗病毒联合治疗对肝硬化患者的意义,总结,肝硬化管理的复杂性远高于普通慢乙肝，联合治疗对此类患者有重大意义循证医学证据表明，以LAM为基础的联合治疗能满足肝硬化管理中：全面延缓疾病进展的治疗目标长期疗效与更低耐药率安全性与疗效的平衡,Thank you !,2011-12-01,
