1、药物制剂的创新与国际化,吴传斌 教授中山大学药学院2010.7.26,药监新政与仿制药发展策略,国务院 关于改革药品医疗器械 审评审批制度的意见 国发201544号 2015年08月18日 发布,药监新政 之 五个目标,仿制药积压源头：“产能特大” 中小微药企、 研发型药企、科研院所、 进口药品 2013年新申报的ANDA申请共2427个已有批准文号20个以上的药品有1039个申请，占2013年ANDA申报量的42.8%（2012年为60.7%）；已有批准文号10个以内的ANDA申请932个，占2013年ANDA申报量的38.4%（2012年为20.6%）。 埃索美拉唑、阿托伐他汀钙、氯吡格雷
2、、恩替卡韦、法舒地尔、头孢地尼、氨溴索和莫西沙星等超100家：阿齐沙坦、罗氟司特、布洛芬(注射剂)、鲁拉西酮等23个品种超50家 89X(20-49) 5/16.8万,消化措施: “九不批准五加快”,增员增效、建立地方审批分中心下放权限、购买服务、简化临床机构 资格认定新GMP认证同品种集中审评临床资料核查限制多次补充资料限制仿制药重复申报“生物等效性实验” 备案制,清理批准文号：国内批准文号16.7万个，化药：63%；中药36%，生物药1%；进口批准文号4200个，化药87%，中药2%，生物药449个。对批准文号在有效期内未上市，不能执行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册，文
3、号到期后予以注销。20152018期间，完成2007年10月1日前批准的化药仿制药口服固体制剂，涉及品种300个，17897个批准文号，企业1883家。2015年7月16日CFDA已公布注销注射用氯唑西林钠等76个品种，其中34个是文号有效期届满未再注册。不良反应及疗效不明确的中药，特别是中药注射剂的再临床评价也将面临注销风险；通过一致性评价的品种超过3家，不再考虑未通过品种的招标、医保；,重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、精神性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、重大病毒感染性疾病以及其他常见病和多发病（呼吸系统和消化系统疾病等）等10类（种）。化学药：重
4、点针对神经精神系统疾病、代谢系统疾病、肿瘤靶向及免治疗、肺动脉高压及慢性阻塞性肺病等新机制和新靶点药物品种研究。中药：重点支持开展临床优势突出的创新中药。生物药:新结构抗体、双特异抗体、抗体偶联药物，全新结构蛋白及多肽药物，生物类似药；具备新技术、新工艺制备新型疫苗，联合疫苗及治疗疫苗等。,临床急需的仿制药、首仿药、国内外同步注册的仿制药、儿科专用药优先审评,1. 帕拉米韦氯化钠注射液，重度甲型或乙型流感病毒感染治疗药物；（创新）2、环丝氨酸胶囊，是合成的广谱抗菌药品，对耐药结核有效并不易产生耐药；3、吗啉硝唑氯化钠注射液，抗厌氧菌药品；（创新）4、甲磺酸伊马替尼片和胶囊，是目前国际公认治疗慢
5、性髓性白血病的一线治疗药物 达沙替尼片；阿瑞匹坦胶囊；依维莫司片；5、帕立骨化醇注射液；苯甲酸阿格列汀片；利格列汀片；6、达比加群酯胶囊，曲前列尼尔注射液；7、醋酸加尼瑞克注射液，用于预防过早出现促黄体激素（LH）峰；8、康柏西普眼用注射液，用于黄斑性眼病；（创新）9、榆栀止血颗粒、缓痛止泻软胶囊（中药）,药监新政之十二项措施,创新药, Original, NCE（New Chemical Entity）或NME (New Molecular Entity) ，指具有全新的物质基础，临床上安全有效的药品。改良型新药：指在结构已知、已上市活性成分的物质基础上，对结构、剂型、给药途径、适应证、联合
6、用药、等进行优化（包括晶型、盐型、络合物、光学异构体、新复方、新用法用量等），具有明显临床优势的药品。仿制药（Generic，Copy）与NCE具有相同成分、种类、含量、效果、用法、用量的药品,药品研究、开发、标准提高 和 仿制药质量一致性评价,药品研究、开发、标准提高及仿制药质量一致性评价,(一)全面提高国家药品标准全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理 办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行 质量一致性评价其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2018年前完成， 未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其
7、生产的仿 制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。,提高药品标准，完成6500个药品标准提高工作。其中：化学药2500个中成药2800个生物制品200个中药材350个中药饮片650个提高139个直接接触药品的包装材料标准，制定100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准。,（二）强化药品全过程质量监管严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。严格药品流通监管。完善药品经营许可
8、制度、药品经营质量管理规范认证体系。严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药,（三）上市药品再评价仿制药质量一致性评价 将对制药业优胜劣汰起积极作用美国：药品再评价: 1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种日本：日本药品品质再评价工程: 1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品;（主要采用溶出曲线对比的方法；大幅提高产品的质量）中国：2013： 2007以前批准的仿制药， 分期分批：从国家基本药物做起； 从固体口服制剂做起， （主要采用溶出曲线对比的
9、方法）困难：涉及药品多：基本药物：570个化学品种，3.3万个文号； 涉及企业多 药企和地方政府无动力 中央政府力量不足,CFDA制定仿制药质量一致性评价的年度目录中检院与省药检所制定仿制药质量一致性评价相关技术指导原则药品生产企业参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性经评价研究，认为其仿制药与被仿制药一致的，提交相关资料，经省药监局审核后，报国家药监局审评对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达到一致性要求的，应先按照药品注册管理办法的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品批准文号,仿制药质量一致性评
10、价的方案,对药品安全性、有效性和质量可控性进行全面综合分析、研究原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等,仿制药质量一致性评价的技术要求,已有国家标准化学药品研究技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则
11、化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物制剂处方工艺研究技术指导原则口服固体制剂溶出度实验技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则,仿制药质量一致性评价的相关技术文件,仿制药质量一致性评价的目前进展2013年度公布了75个产品及方法研究承担单位，现已发布征求意见稿5个，12个处于研讨会阶段，58个进度未明。再注册压力将推动企业自行起草方法和标准，基础是FDA口服固体制剂溶出度方法数据库中的1138个产品数据和日本811个产品的再评价数据。 问题
12、症结：企业技术力量与能力；多家同品种谁是“一把手”；国家审核的能效；国家政策大环境：地方保护、优质优价无法实现让市场选择，高品质产品难以得到市场回报。,对仿制药质量再评价的讨论（个人观点）,确定2007年前批准药物进行再评价的技术基础 多条溶出曲线一致论 pH个体差异论 生物等效性试验不等价临床效果论,对仿制药质量一致性评价的建议 历年来监测的不良反应频发的品种 已有研究证明生物不等效或临床不等效品种 特定疾病的药物品种 自由选择溶出度试验、生物等效性试验及临床评价 各级落实优质优价的政策 在仿制药与品牌药的博弈中支持仿制药 提升民族自信心最为重要,FDA对仿制药评价的启示,FDA旗帜鲜明支持
13、仿制药及现行审评办法,仿制药审批办公室的主任Gary J. Buehler博士：“我们未见任何一项科学研究表明仿制药与品牌药有所不同，我们相信FDA所批准的仿制药对每个人都有效。”美国医学会（AMA）也持同样观点。仿制药的配方工艺不会与品牌药100%吻合，其品质并非总是与品牌药完全一样。在审批仿制药时，只要求生物利用度和生物等效性在20%以内的上下偏差。在药物吸收、生物利用度等方面难免会有差异。但在多数情况下，仿制药与品牌药的品质差异可以忽略不计。,FDA 对可替代性(swithchability) 或可互换性( interchangeablity)的阐述: “交换或替代使用(仿制药)产品与参
14、照产品的风险并不比维持患者使用参照产品的风险大” 。参照产品存在有剂量间或批间变异。一个可替代的仿制药应该落入参照产品的变化限度内，这些仿制药的范围可以从基本上与速释的BCS 1 类产品的零变异到一些复杂产品的显著变异，包括一些缓控释药品。虽然很多努力一直专注于仿制药和参照品之间潜在的生物利用度差异，或在理论上认为仿制药之间有更宽的差异。但美国FDA对仿制药生物等效性的标准迄今是，“为真” 意味着用双向单侧t检验衡量，仿制药品的Cmax和AUC 必须位于90%置信度的80% 125%之间(对数转换数据) 。,批评者认为：由于这一标准允许仿制药与参照药存在20%的差异，可能造成两个仿制药间的差异
15、高达40%。所以美国临床药理协会（ACPS-CP）建议将生物等效性平均数比率限制在90% 111% 之间。FDA 向ACPS-CP 提供的报告指出，源于来自于19962007 年间批准的2069 项固体口服制剂ANDA 申请的生物等效性研究数据表明，绝大多数的仿制药落入提议的几何均值比为90%111% 的范围。尽管Cmax变化略多于AUCt，但只有6% 的研究落在这些极限之外。ACPS-CP 投票以12 票对2 票反对针对Cmax和AUC 几何平均比率采用90% 111%的极限。ACPS-CP委员会认为，这主要是一个公众认知问题，没有理由采用进一步的限制，增加公众教育工作比额外和可能并非必要的
16、监管好。,最容易出现替代问题的仿制药通常是患者可以感知反馈和具有复杂药物释放特性的药品。例如镇痛药、抗抑郁药、安眠药和抗惊厥药等。 最可能引起替代问题的剂型是那些显著影响药物释放方式的剂型，或是非活性成分影响药物作用的剂型。 特别是像心律失常和精神疾病这类治疗窗特别窄的疾病，药物疗效上的微小差异可能会引起非常严重的后果。在临床引起警惕的有抗抑郁药WellbutrinXL 300（安非他酮缓释片）、治疗心脏疾病的Toprol XL（琥珀酸美托洛尔缓释片）和抗癫痫药Keppra（左乙拉西坦）的仿制药。也包括比如抗凝药预防房颤卒中的治疗，若血药浓度太低，则患者会有中风风险，但如果血药浓度太高，则导致
17、出血，所以不允许仿制药在质量上与品牌药存在差异。 这些品牌药品中可能具有特殊的药物释放特征和专利，仿制药品试图规避专利配方但仍然符合Cmax和AUC 生物等效性置信区间，然而血药浓度特征经常发生改变。,规避专利的仿制药举例: Bupropion XL (安非他酮缓释片) : 参照药有迟释包衣，药物释放有时滞，一些仿制药品则不设时滞。 Ambien CR (安必恩控释片) : 参照药由50% 速释部分和50% 控释部分组成。一些仿制药改变了比率。 oncerta(专思达) : 参照药有速释外层和渗透泵延迟释放片芯。血药浓度与食物无关。一些仿制药使用亲水骨架缓释片芯或者没有速释组分。 Addera
18、ll XR(混合苯丙胺盐缓释胶囊) : 参照药是速释微丸和缓释微丸的混合。一些仿制药使用时间短的缓释或非pH 依赖型脉冲释放。 Cardizem CD( 地尔硫卓控释胶囊) : 参照药快速释放药物和慢速释放药物的比率为40:60，形成血药浓度双峰现象。一些仿制药使用单一类型的药物释放只形成单一的血药浓度峰。,争论：血药浓度特征改变是否改变临床等效性？,Budeprion XL 300（安非他酮）生产商梯瓦公司宣布将对该仿制药与品牌药Wellbutrin XL进行临床对照试验，比较两者是否存在疗效差异。这一临床试验也可能是仿制药和品牌药的另一场博弈。 神经病学杂志的两项研究发现，改服仿制药的癫痫
19、患者癫痫发作次数增多或住院率提高。而由ExpressScripts公司资助的一项研究结果表明，服用抗癫痫药物品牌药与仿制药的患者，在需要住院和急诊治疗方面没有差异。 一项对钙离子通道阻滞剂的研究表明，与老年患者相比，年轻健康志愿者的生物等效性存在差异。两种仿制药品对年轻健康志愿者生物等效，但对老年患者，两者只有一种是生物等效的。 另一份文献显示，该参照药的另一个仿制药在老年患者中出现生物等效性差异; 然而，作者得出结论认为这些差异没有临床意义。 FDA观点：在过去的25 年中批准了数以千计的仿制药，使用这些产品配药的处方有数十亿计，具有非常良好的安全性记录。这有力地表明，作为仿制药品批准的基础
20、，生物等效性体系是一个合理的体系。,对仿制药质量一致性中溶出度曲线比较的评价,口服固体制剂的质量好坏与体外溶出度有关，但这只是提高仿制药质量的重要指标之一。如果没有生物等效性的对比，不改善质量管理体系中的薄弱环节，仅仅根据某一项检验指标评定质量的一致性，其实距离真正的一致差距还很远，而且无法真正突出高质量药品的优势。,1）建立对申报注册申请药品的提前预警制度和限期关门制度。2）在具体品种注册由技术审评部门及专家提出审评重点关注的研究项目与技术关键，制定该项目审评的审评内容的范围以及审评要点的框架。3）相同申报的品种项目开展集中审评、对比审评和与研发者的讨论。4）一次性发文补补充试验来完善研究，
21、研究存在重大遗漏或重大错误的、需要重新建立体系来重新研究影响整个注册研究科学性、药品质量安全性的予以退审。5）将品种逐项审评的内容结果在注册批件的附件中向申请人及各级监管方予以公开，在统一评审标准的前提下做到审评结论的公正、公开。,对同品种仿制药评审的建议,药监新政之四项保障,药品注册费标准 单位：万元项目分类 国产 进口 新药注册费 临床试验 19.20 37.60 生产/上市 43.20 59.39 仿制药注册费 无需临床试验的生产/上市 18.36 36.76 需临床试验的生产/上市 31.80 50.20 补充申请注册费 常规项 0.96 0.96 需技术审评的 9.96 28.36
22、药品再注册费（五年一次） 由省级价格、财政部门制定 22.72,过去的药品收费标准为3.5万元，医疗器械产品注册不收费。提高收费将增加企业新药开发成本，抑制无实力企业的申报。新标准与国际收费标准相比处于低水平。调整后国产新药收费标准为62.4万元，进口药为96.99万元；国产三类医疗器械首次注册费为15.36万元，进口是30.88万元。以2013年审批新药的收费标准为例：澳大利亚98万元(人民币)，加拿大176万元，美国1207万元，日本185万元。调整后的新药注册申请收费标准为62.4万元，相当于澳大利亚的64%、加拿大的35.5%、美国的5.2%，日本的33.7%。,注：1. 药品注册收费
23、按一个原料药或一个制剂为一个品种计收，如在增加一种规格，则按相应类别增收20%注册费。2. 药品注册管理办法中属于省级食品药品监督管理部门备案或国务院食品药品监督管理部门直接备案的药品补充申请事项，不收取补充申请注册费，如此类申请经审核认为申请内容需要技术审评的，申请人应按照需要技术审评的补充申请的收费标准补交费用。3. 申请一次性进口药品的，收取药品注册费0.20万元。4. 进口药品注册收费标准在国内相应注册收费标准基础上加收国内外检查交通费、住宿费和伙食费等差额。5. 港、澳、台药品注册收费标准按进口药品注册收费标准执行。6. 药品注册加急费收费标准另行制定。,“小微企业”可以获得的优惠：
24、 免收新药注册费和创新药期或期临床试验补充申请 注册费。,前提条件：.治疗艾滋病、恶性肿瘤，且未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其中药或天然药物制剂。.未在国内外上市销售的通过合成或者半合成的方法制得的化学原料药及其制剂。.治疗用生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的生物制品。.预防用生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的疫苗。,药监新政对药企发展的影响,大型企业研发型企业大型CRO 企业无特色企业无研发企业无实力企业,创新？ 仿制？,国内药企药品研发现状,1）药品研发申报过热。2014 年江苏省药品注册申请受理1000件，相比于2013 年增长32.9%，其中新
25、药（包括按新药管理）注册申请数量692 件，增长达54.5%；仿制药注册申请数量308 件，增长仅1.3%。化学1.1 类创新药申报临床试验45 件。2）聚焦国际专利药，优质企业研发成果彰显。2014 年江苏省申报化药3 类临床试验申请达502 件，占比超过总申报量的一半，占全国验证性临床的28.8%。申报注册前10 位的企业有正大天晴、江苏豪森、南京华威等，累计申报数为559 件，超过总量的半数。申报量前3 位的品种是阿哌沙班、枸橼酸托法替布、泊马度胺，单品种申报均在10 家以上。3）少有企业为未来布局。1 类、3类化药申报盲目。1 类化药为开发而开发，主因是仿制药审批速度太慢、仿制药竞争太
26、大、获得政府资助；3 类化药则不管专利时间、无论工艺是否成熟、无视品种市场大小。4）孤儿药开发有变热趋势。近几年国外批准孤儿药占1/3、孤儿药大有被增加适应证的可能，对罹患罕见病的特殊人群用药有可能实行优先审评。,FDA近5年批准的孤儿药,2014 年FDA 批准上市的42 个新药中有15 个孤儿药 ，占审批总数的35.7%，突破2012 年的峰值( 13 种) ，超出2009 -2013 年的年平均值( 9.8 种) 近50%。众多罕见病药物的研发成为2014 年药物研发热点。以期以较少的投入、较短的时间开发出有效的孤儿药，并通过高价获取较高的利润。,近5 年FDA 批准上市的47 个孤儿药
27、中，10 个孤儿药由辉瑞、诺华、葛兰素、罗氏和百时美施贵宝5 家大型跨国企业申请上市，其余37 个均为中小型企业。此外，自法案制定以来，中小型公司生产了超过70%的孤儿药，而且多个新型生物技术公司如基因泰克、安进和健赞等获得FDA 批准上市的第一个药品均为孤儿药。,FDA优先审评的孤儿药品种：沙康唑硫酸酯（isavuconazonium，Cresemba）传染病产品，有资格获得另外5 年市场独占权，同时获准优先审评。兰伐替尼胶囊（lenvatinib，Lenvima），减慢分化型甲状腺癌的进展；地妥昔单抗（dinutuximab，Unituxin）第1个用于治疗高风险神经母细胞瘤； 帕比司他（
28、panobinostat，Farydak）第1 个组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，治疗多发性骨髓瘤，胆酸（cholic acid，Cholbam）第1 个批准用于治疗罕见胆汁酸合成障碍药物曲前列环素二乙醇胺缓释片（ Orinetram ，美国United Therapeutics）, 治疗WHO 类患者的肺动脉高压（PAH）吡非尼酮（pirfenidone ，Esbriet) ，治疗多特发性肺纤维化尼达尼布nintedanib ，Ofev) ，治疗中心型巨大淋巴结增生症siltuximab(单抗, Sylvant)，治疗IVA 型黏多糖贮积症米替福新miltefosine (Vimizim
29、)，治疗利什曼原虫病,创新药的风险,同质化：由于缺少长期基础研究的支持，大多数企业的创新药开发同质化严重，甚至仿创原研药专利已经过期或即将到期的局面，缺乏市场竞争优势。前瞻性：未来产品的临床治疗定位与市场竞争优势，结合国内流行病学特点与治疗情况，切实考虑临床未满足需求的产品和只有充分满足临床需求的产品才是具有竞争力的产品。性价比：随着医保控费越来越严格、医保支付方式及支付价格的变化，当药品成为医院成本而非利润来源的时候，医生将更倾向于应用解决临床问题、性价比高的产品。,开发改良型新药与仿制药仍是我国药企主流,中国作为发展中国家，创新药投入严重不足，技术基础和人才基础严重不足，人口问题和医疗成本
30、负担过重。估计到2015年中国的仿制药市场将接近820亿美元，非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 对减轻政府医疗负担举足轻重，各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药）， 从政策上给与优惠。,国际仿制药业公司,仿制药发展的策略,“全覆盖”和“地毯式”仿制开发与购买、兼并策略；发展大品种高质量制剂与国际化策略；基于自主高技术及专利平台的高质量制剂；发展改
31、良型新药；如右旋兰索拉唑胶囊改为注射用右旋兰索拉唑，口服右旋布洛芬片、胶囊、混悬液改为右旋布洛芬注射液，左旋奥拉西坦注射液的开发等。以点带面的重点及特色的仿制开发；儿科用药、孤儿药和专科药的开发，国家对前二者有“加快申报审评，促进研发创制”和“建立申报审评专门通道”的鼓励政策。加强人才资源贮备：一线研发大军估计有10 万人，但有经验的研发人才缺乏，领军人物少，人才短缺制约企业药品研发。,国内医药产业结构分布不合理，医药企业竞争力不强，仿制药比例高达90%。并购是医药企业构建核心竞争力的重要模式。在药品评审速度过慢，新品研发周期长、投入高且风险大的背景下，直接收购现成的品种成为企业丰富自身产品线
32、、整合行业资源、扩大市场的捷径。好产品是药企并购的主要趋势。好品种是指该领域的价值，如独家品种，市场份额，成长性。,仿制药并购策略,雅培37.2亿美元收购印度Piramal Healthcare公司旗下的仿制药部。62亿美元收购比利时的Solvay药业，构成来自东欧、拉丁美洲、中东和亚洲的新兴市场。日本第一三共40多亿美元购买印度兰伯西实验室的控股股权。葛兰素史克公司已经获得了印度雷迪博士实验室100多个仿制药在新兴市场的独家营销权。辉瑞成立成熟产品业务部，巩固原有的仿制药厂Greenstone之外，还相继与3家印度仿制药生产企业签署了授权协议。赛诺菲-安万特超过15亿欧元先后收购了捷克仿制药
33、企业Zentiva公司，巴西仿制药厂Medley公司以及墨西哥仿制药生产企业Laboratorios Kendrick公司。诺华收购后的山道士通过发展自身业务和外向并购，已成为全球第二大仿制药企业。,国外的仿制药并购,不成功的并购：先声药业2009年收购延申生物50.77%的股权。延申生物是全国6家具备生产资质的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗生产企业之一，2009年还从工信部获得了630万人份甲型H1N1流感疫苗订单。但随后延申生物的人用狂犬疫苗造假案爆发，严重拖累了先声药业的业绩。身处化药领域的先声药业对生物制药领域不够熟悉，交了一大笔学费。,药物大品种技术改造,我国医药制造业生产规模较小、产
34、业集中度偏低，竞争力较弱：国内有4700多家原料药和制剂生产企业, 销售收入达到10 亿元以上的企业数量占1.52%, 5000万以下的企业数量达63.7%。 在重大疾病和慢性病治疗领域, 外资企业的药品与相同治疗领域的国产仿制药相比, 市场份额有明显优势。 企业的规模取决于核心产品的竞争力，与跨国制药企业相比, 民族制药企业缺少优秀大品种。2008年国家启动了“药物大品种技术改造”项目,在创新重大专项中予以支持，目的是提高国产药的技术水平和质量标准, 培养质量好、疗效好、需求大的药物大品种。利用现有资源做大核心产品。我国是以仿制药为主的产业环境, 这个核心产品就是仿制药大品种。,大品种： 治
35、疗常见病、多发病和重大疾病的使用量较大的药物品种，解决国产或国内生产量不足的问题。国际市场份额大的品种：全球销售额和使用量领先、目前国内无法生产的药品，解决国产化及提高生产技术水平。临床短缺急需的治疗品种：如抗病毒和抗耐药菌类药物。具有出口创汇前景的品种：针对一些目前国内能够生产、具有出口前景或有较好国际国内市场，但生产技术落后而影响产品质量和生产成本以致难以形成国际竞争能力的产品，或对环境造成严重污染的品种。,200多个品种完成生产改造、扩产、技术提高等，包括基本药物80个。例如：阿霉素脂质体；肠溶性阿司匹林；复方丹参滴丸的技术改造；丁苯酞软胶囊；埃索美拉唑原料及制剂；奥美拉唑原料及制剂；布
36、洛芬原料及制剂；恩替卡韦原料及制剂；罗红霉素原料及制剂；头孢拉定原料及制剂；氢化可的松原料及制剂；,迄今销售依然强劲的老药及全球销售额（亿美元）,挑战专利,(1)规避对方专利，避免侵权；(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，清除障碍；(3)在对方专利基础上改进，取得依存专利，限制对方 的专利延展；(4)创新技术，申请新专利。,奥美沙坦是由日本Sankyo(三共) 公司和美国Forest Laboratories 共同开发的抗高血压药物，与缬沙坦、氯沙坦等同属于血管紧张素II 受体拮抗剂( AB) ，在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他沙坦，在美国上市后获得极大成功，2011 年处方量已升至A
37、B 类药物的第3位，在我国上市后的销量也是逐年快速提升。,三共制药对奥美沙坦上的专利申请,从2002 年开始，三共制药陆续上市了3 种奥美沙坦复方制剂，分别是奥美沙坦酯/氨氯地平复方( 商品名: Azor)、奥美沙坦/氢氯噻嗪复方( 商品名: Benicar HCT) 和奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪复方( 商品名: Tribenzor) ，也相应地申请了专利保护。,武田制药工业株式会社，2000 年起在10 个国家内提出了3 件奥美沙坦专利申请，包括奥美沙坦的缓释制剂及作为TNF- 抑制剂、防治脑血管障碍药物的应用; 而此时三共制药还在对奥美沙坦进行III 期临床试验，2年后该药才首次上市。
38、梯瓦( Teva) 公司2005 年提出4 件关于奥美沙坦制备和纯化方法的专利申请，申请范围遍及中、日、美、韩、欧等国家和地区，阻止了类似技术被他人( 包括三共制药) 申请而获得专利权。其他公司申请的奥美沙坦复方专利18 件，其中与Azor 复方组成相同或类似的有8 件，与Tribenzor复方组成相同或类似的有5 件，对三共制药的复方产品形成包围之势。,仿制药: 突破专利的努力,以Azor 复方及其后续类似专利如图,进军美国,近十年来失去专利保护的原料药超过百种，为仿创制剂新药开发带来巨大市场，占现有市场上药物的40%左右。对失去专利保护的化学原料药, 利用新制剂技术开发仿创制剂新药。研发创
39、新和cGMP质量规范的推行, 缩小与世界制药先进水平的差距国外人才回流以及外资企业人才外流，为国内药企熟悉国际规则和市场提供基本条件。成本优势。国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境。,进军美国,研发国际和国内市场需要的制剂产品，开发有竞争力仿制药或有特色的改良型新制剂（普通制剂的换代产品）。做大做强，争取资金，以强大经济实力为支撑。提高管理水平，加强软件建设，达到国际注册要求的数据和cGMP条件建设人才团队和开展广泛的国内外研发、产品及市场合作，建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才，合作共赢。,美国是非专利药竞争的主战场。受品牌药物专利到期影响，近年来仿制
40、药处方量增势明显：2013年美国仿制药的处方量已占总处方量的86%，而十年前美国仿制药的处方量仅占总处方量的57%；对于有仿制药销售的品种，仿制药处方量占该类品种处方量的95%。2013年非专利药销售额较2012年增加58亿美元，其支出占总药品支出的29%品牌仿制药销售额同期增长3.1%，占药品支出的12%；一般仿制药销售额同期增长9.0%，占药品支出的17%。,美国作为最大的仿制药消费国，各大仿制药企争相竞逐。美国FDA每年批准的ANDA数量从2001财年的234项增至2013财年的440项。2013财年FDA收到的ANDA申请为968份，2014财年前9月FDA已接受ANDA申请就已达14
41、40份，其中5月14日6月14日之间就接受了635份ANDA申请。因为2012年9月发布的指南ANDAs：原料药和制药产品的稳定性试验于今年6月20日正式生效，稳定性试验要求提高。,ANDA管理制度： 规范与自由ANDA是“拷贝型”仿制药的主要上市途径。仿制药进入美国，必须提交Abbrevitive New Drug Application（ANDA申请，简略新药申请）。根据美国食品、药品和化妆品法（FDCA）及美国联邦管理法第21章第21款（21 CFR Part 21），专利期过后的通用名药均按此程序申请上市。根据Hatch-Waxman法案，NCE的新药申请（New Drug Appli
42、carion，简称NDA）获批上市4年后的第一天，仿制药厂商可提交附带PIV声明的ANDA申请，第1家申请并成功获得首仿药资格的，可获得180天的市场独占保护。在这一天提交申请的仿制药厂可以共享这180天的独占期，而在这一天以前提交的ANDA申请都不会被受理。不挑战专利的PI、PII和PIII声明则还要多等一年，到NCE的5年数据独占期满才能够提交。ANDA申请人资格ANDA的申请人可以是“任何人”，即原不必是公司（法人），也不分国别，ANDA的申请人可是非美国公民。但在实际操作上，NDA应该有足以处理问题的美国代理人，与FDA保持联络，处理注册事宜。,ANDA管理制度：简明与有效拟向FDA申
43、请ANDA的药品，应为已被FDA批准上市的，在经治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）中收载并指定参比制剂（Reference Listed Drug）的药品。如申请人拟仿制在橙皮书中收载但并未制定参比制剂的药品，须先提交公民请愿书，请求FDA将该药品指定为参比制剂。拟申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与参比制剂相同，若拟申请ANDA的药品的上述条件与参比制剂不同，则需先递交有关公民请愿书，获得FDA批准之后，方能提出ANDA申请拟申请ANDA的药品，必须与参比制剂具有生物等效性。测定仿制药在2436位健康志愿者的血浓、吸收率与时间。拟申请ANDA的药品，必须按照美国
44、联邦管理法21 CFR遵行药品生产管理规范控制生产过程。,ANDA申请一旦提交，FDA一般需在180天内“review”，并给出“approved”、“approvable”（tentative approval）或not approvable的通知。仿制药的竞争与药品价格降低相关，第二个仿制药竞争者进入后药品降价幅度最大。这一结论主要基于IMS对美国19992004年单一成分品牌药和仿制药的销售数据的分析。平均而言，第一个仿制药竞争对手的产品定价仅略低于品牌药。然而，第二个仿制药生产厂家的出现使仿制药的平均价格降到仅为品牌药的一半。随着更多的仿制药生产商进入市场，价格继续下跌，但是速度比较慢
45、。对于吸引了大量仿制药生产商的产品，平均价格可下降到品牌药价格的20或更低。,ANDA管理制度：快速与有序,FDA授予药品的市场专营保护期,实体(NCE)5年保护期 外加的临床研究3年保护期 罕见病药品7年保护期 儿科实验6个月保护期 首次仿制药(专利第四段声明)180天保护期,坚持FDA认证,围绕FDA认证实施生产、管理和运作。管理体系和质量体系都按照欧美标准建立, 配套完整的运行稽核体系。 2007年, 印度有70 多个药品生产基地通过美国FDA认证, 符合CGMP的工厂或车间超过200个, 是美国以外获得FDA批准数量最多的国家。 在众多认证标准的基础上, 印度企业许多产品通过FDA简略
46、新药申请(ANDA)的审批, 申数量从2002年的21起增加到2008年的134起。 印度的大型制药企业每年有超过50%的产品出口， 药品进出口贸易从80年代的逆差转变为顺差, 成为世界主要药品出口国。,印度制药企业进军美国的启示,缓控释制剂、速溶、速效及方便用药是国际新药研发的前沿和主流；长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数, 降低药物毒副作用；年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂；山东绿叶经十年开发的利培酮注射微球进入FDA新药注册申请；注射用六氟化硫脂质微球混悬剂，研发公司:Bracco，适应证： 造影剂，用于利用超声波难以看到心适应证： 适用于型糖尿病的成人患者。心脏超声影像的患者。剂型与规格（ 脂质微球A25mg/六氟化硫60mg我国已开发生产3个盐酸阿霉素脂质体注射剂、1个紫杉醇紫脂质体；,
