1、临床药理学 1/临床药理学的任务与职能。答：一、新药的临床研究与评价。二、市场药物的再评价已上市药物流行病学调查研究。三、药物不良反应监察。四、承担临床药理教学与培训工作。五、开展临床药理服务。1承担新药的临床药理研究 2开展 TDM。3协助制订药物治疗和药物临床试验和上市后期临床试验。4会诊，提供合理用药意见。2/临床试验方法学第 2 期答：目的：确定疗效适应症及毒副反应，对安全有效性作出初步评价。四性原则：代表性 重复性 随机性 合理性。受试例数 100 人。为有效排出病人和医师对药物的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察 如可能在临床药理研究人员与临床医师密切配合下进行药理学药动学研究，
2、观察体液中药物浓度与疗效毒性的关系，推荐临床用药剂量。3/.药代动力学基本概念 答：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化动态规律的一门学科。其中影响药物的吸收有：胃肠道 PH 值、胃排空速率、首关效应。分布：血浆蛋白集合率、药物向组织分布及蓄积（药物的理化性质不同，组织活动脂肪、水分含量不同）药物向中枢神经系统的分布：血脑屏障、胎盘屏障。代谢：药物在体内发生化学结构变化。变成有活性、无活性、毒性代谢物。排泄：药物通过排泄器官肾、肺等排除体外的过程。其中包括肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收、胆汁转运、肝肠循环。3.TDM 的临床指征答：1、药物的有
3、效血药浓度范围狭窄。此类药物的有效剂量和中毒剂量接近，许根据具体情况仔细设计和调整治疗方案。2、有些药物同一计量可出现较大的个体差异，并可引起患者间有较大的药代动力学差异。如三环类的抗抑郁药。3、具有非线性药代动力学特征，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时，如苯妥英钠。4、肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢或肾排泄的药物时。5、发现长期用药的患者的不依从性；或者某些药物长期使用后产生耐药性。6、怀疑患者药物中毒，尤其是在药品的中毒症状和剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。7、合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。4.时效关系和时效曲线 答：一次用药之后
4、相隔不同时间测定药物效应，以时间为横坐标、药物效应强度为纵坐标做图即得时效曲线。其中包括 1、起效时间：时效曲线与有效效应曲线受次相交点的时间，代表药物发生疗效以前的潜伏期。处理急诊病人是最重要的。2、最大效应时间：给药后作用达到最大值的时间。应用降血糖药等要注意。3、疗效维持时间：从起效时间开始的时效曲线下降到与有效效应线相交点之间的时间。对选择连续用药的间隔时间有参考意义。4、作用残留时间：曲线从降到有效效应曲线以下到作用完全消失之间的时间。需考虑前次给药的药物残留作用。5.妊娠期临床合理用药答：妊娠早期用药 受精卵着床于子宫内膜前谓之着床前期。此期虽然对药物高度敏感，但如受到药物损害严重
5、，可造成极早期的流产，受孕后的 3-12 周左右，是致畸最敏感的时期。故此期用药应特型慎重。1) 用药与致畸的关系：如上述严重的形态异常畸形主要发生在器官形成期。妊娠4 个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低，虽然不致造成严重畸形，但对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。此外，有些药物对胎儿的致畸不良影响，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。(2)药物致畸性的评定：致畸因素很多，致畸原因往往不明确，因而当前仍只能对药物致畸的危险度作估计。3)药物对胎儿危害的分类标准：将药物分为A、B 、C、 D、X
6、五类。A 类：已证实此类药物对胎儿无不良反映。如青霉素钠。B 类：动物以及人体均未证实对胎儿有危害。例如红霉素、磺胺类等。C 类：仅在动物实验证实对胎仔有不良影响，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素等。D 类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病明显超过其危害。如抗惊厥药苯妥英钠等。X 类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。6.老年人药动学方面的改变 答：一、吸收（1）由于老年人胃粘膜萎缩，主、壁细胞减少，故胃酸分泌减少，PH 值升高。胃排空简慢，吸收速率减小，而药物停留在消化道的时间与吸收表面接触时间一起延长故被动吸收不变，但主动吸收减少。2）胃排空、肠蠕动减弱，
7、吸收速率减慢，tm2ax 延长， Cmax 减小。3）心输出量减少，胃肠与肝血流量也减少，吸收减少，首过效应减弱，生物利用度改变。 二、分布（1）由于机体成分的改变，水分减少约 15%、脂肪组织增多，水溶性药物 Vd减少；脂溶性药物 Vd 增大。（2）药物与血浆蛋白结合的变化，血浆蛋白结合率降低，蛋白结合率升高，蛋白结合率无明显改变。三、代谢（1）肝血流量减少 肝摄取率高，药清除率降低，消除减慢。（2）第一相：氧化反应等作用减弱，半衰期显著延长，血药浓度升高。肝微粒体酶在老年人不易受药物诱导增生，长期应用上述药物较少发生耐受性。第二相：结合反应等作用不变。四、排泄（1）肾脏血流量，肾单位数量及
8、功能均降低，故老年人应用肾排泄药物时，必须相应减少用量或延长给药间隔。（2）其他排泄途径。7.机体节律性对药效学的影响 答：肌体的节律性不只对药动学有影响，对药物的效果、毒性也有影响。例如支气管哮喘的穿者多半是黎明前加重的夜间发作型，由于黎明前血中肾上腺素浓度，CAMP 浓度低下，而组安浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此，使用一天给药一次的茶碱缓释剂，并选择饭后给药方法，以使血药浓度在夜间到黎明保持在一定水平。事实上夜晚 8时 800MG 一次给药比 375MG 一天两次给药其抑制呼吸道抵抗增强的效果更明显。8.药物不良反应概念,推断的方法 答：概念：是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和
9、不期望产生的反映。诊断依据：以前是否有结论性的报告。是否发生于应用之后。撤药实验或特异性对抗药是否改善。再次用药是否发生激惹现象。药物以外的可疑因素。安慰剂的应用。血液和其他体液中是否检测到毒性浓度。增量或减量后是否加重或改善。以前用相同药或相似药后是否反应。是否被客观证据证实。可能度：1、肯定：时间顺序。检测获得证实。符合反应特点。停用改善，再用发生。疾病不能解释。2、很可能：合理时间顺序。符合药物反应特点。停用证实，但未经再用证实。疾病不能解释。3、可能：合理时间顺序。可能符合或不符合已知的反应方式。疾病表现或已知的药物反映特征解释。4、条件的：时间顺序。与药物已知的不良反映不符。不能用疾
10、病解释。5、可疑的：可能是药物以外的因素。9.异喹胍氧化美芬妥因乙酰化代谢多态性 答：日剂量 20 倍的差异（20MG-400MG）8H 尿：异喹胍氧化-羟异喹胍比值大于 12.6（弱代谢者，PM）小于 12.6（强代谢者，EM）PM 发生率：汉族 0-1%藏族 1.52%10.药物依赖性的治疗 个体化脱毒法：与外界隔绝，完全停用，长时间用依赖性较低的同类型药物进行替代递减治疗，逐步消除戒断症状，进行用效康复治疗，培养其适应社会的能力。（一）美沙酮替代治疗为替代递减治疗的主要药物。首次测试量 20MG，根据情况加量。治疗海洛因依赖时，重度：30-40MG/D 轻度：10-20MG/D 3W-1
11、M 减完，继而康复治疗。戒断症状要靠心理和对症处理，并按计划递减替代药物，不应临时加用美沙酮或其他麻醉药品。（二）可乐定替代治疗阿片类药物依赖者停药，CNS 蓝斑神经元兴奋，致恶心、呕吐、肌肉痉挛、流汗等。可乐定可以抑制中枢神经系统蓝斑神经元肾上腺素能神经冲动传播和抑制节前交感神经活动。从 0.1MG/D 逐渐增至1.5MG/D，维持 1W，另 1W 内递减完。11.药物相互作用 影响生物转化过程 答：以细胞色素 P450 为例 I 型酶 混合功能氧化酶，催化氧化还原和水解反应。II 型酶 催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化。酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增强，从而使某些药物的代谢加速。例如，癫痫患儿长期服用苯巴比妥与笨妥因纳容易出现佝偻病。服用泼尼送已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴比妥发作次数增加。酶抑作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。应检测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在的毒性。例如。氯霉素和双香豆素合用，明显加强了抗凝血作用。
