1、免疫与炎症相关信号通路1、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak 和 Stat 是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到 IL-6（gp130）受体家族，它帮助 调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反 应。细胞因子 结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的 Jak 蛋白，活化的 Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有 SH2 结构的 Stat 蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和 MAP 激酶， PI3 激酶/Akt 还有其他的通路联系在一起。受体结合的 Stat 蛋白被
2、Jak 磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak 或 Stat 参与其他受体蛋白的信号传导，在下面 Jak/Stat 使用表格中有这方面的列举。研究人 员 已经发现 Stat3 和 Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是 Jaks 组成性激活。JAK/STAT 途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF， 这 些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员
3、发现，失 调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的 IL-6 的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak 抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3 具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。Jak 激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在 Jak2 假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F）， 这 个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致 Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核 细胞和粒
4、细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和 G-CSF 等的受体。而 Jak1 的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症 B-ALL 以及小儿唐氏 综合症患者中已发现 Jak2 假激酶域R683（R683G 或者 deltaIREED）附近的突变。2、NF-B Signaling NF-B/Rel 蛋白包括 NF-B2 p52/p100，NF-B1 p50/plo5，c-Rel，RelA/p65 和 RelB。这 些蛋白均形成二聚体转录 因子，它 们控制的基因
5、调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应， B 细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-B/Rel 与 IB结合并被其抑制。促炎症因子，LPS，生 长因子和抗原受体激活 IKK 复合体(包含 IKK，IKK 和NEMO)，后者磷酸化 IB 蛋白， 导致 IB 蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-B 被释放出来。活化的 NF-B进一步被磷酸化激活并 转移入核，NF-B或单独或与其他转录因子如 AP-1，Ets 和 Stat 结合诱导靶基因的表达。在另一条 NF-kB 途径中， NF-B2 p100/RelB 复合体以未激活的状态停留在胞浆中。一些受体的激活，如 LTR，C
6、D40 和 BR3 激活激 酶 NIK，激活的 NIK 而后又激活 IKK 复合体，后者对 NF-B2 p100 的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的 NF-B2 p100 被泛素化并被蛋白 酶体降解 为 NF-B2 p52。最后形成具有完整转录活性的 NF-B2 p52/RelB 复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的 NF-kB 的激活 剂和靶基因。3、Toll-like Receptors (TLRs) Pathway Toll 样受体(TLR ，Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗
7、击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中 发挥显 著作用。至今已发现 TLR家族的 11 个成员，其中 TLR1,2,4,5,6 定位于细胞表面，TLR3,7,8,9 位于内质网和溶酶体上。TLR 通路的信号传导从受体的胞内 TIR 结构域(Toll/IL-1 receptor domain)和与之结 合同样含有 TIR 结构域的接头蛋白 MyD88 开始。当受到配体的刺激后，MyD88 使激酶 IRAK(IL-1 receptor associated kinase)结合到 TLRs 上，通过两个分子死亡 结构域的相互反 应。IRAK-1 被磷酸化而激活，然后与 TRAF
8、6 结合，最后导致 JNK 和 NF-kB 的激活。Tollip 和 IRAK-M与 IRAK 相互作用，对 TLR 通路进行负调节。 这些通路的其他 调控模式包括由 RIP1 介导 的依赖 TRIF 诱导 TRAF6 信号传导和由 ST2L, TRIAD3A, and SOCS1 介导的 TIRAP 下游信号传导的负调控。My88-非依赖的通路被 TRIF和 TRAF3 所激活，同 时诱导 IKK/TBK1 的招募，IRF3 的磷酸化和干扰素 的表达。含有 TIR 结构域的接 头分子如 TIRAP，TRIF 和 TRAM 为特定的TLR 形成特异的信号传导提供帮助。TRAF3 通过自身的降解
9、在 MyD88 依赖的和 TRIF 依赖的信号调控中发挥重要的作用，它激活了 MyD88 依赖的通路，并抑制了 TRIF 依赖的通路（反之亦然）。4、B Cell Receptor Signaling B 细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的Ig/Ig (CD79a/CD79b)异质二聚体组成。mIg 分子结合抗原后发生受体的聚集，而 Ig/Ig 将信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活 Src 激酶家族中的 Lyn，Blk 和 Fyn，Syk 和 Btk 酪氨酸激酶。这就引发了“ 信号小体”的形成，它由 BCR，之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如 CD19 和 B
10、LNK，以及信号酶如 PLC2, PI3K, and Vav 等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷酸 酶，GTP 酶和转录因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。BCR 信号传导通路的复杂性可以导致产 生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆 B 细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性， BCR 信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如 CD40、IL-21 受体和 BAFF-R 等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对 BCR 信
11、号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标记的就是其中的一部分，例如 CD45，CD19，CD22，PIR-B，和 FcRIIB1(CD32)。BCR 信号传导的时长和强度受 BCR 内化和负反馈回路的限制，包括那些参与 Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk 通路分子,SHIP， Cbl，Dok-1，Dok-3，FcRIIB1，PIR-B 和BCR 的内在化。在体内， B 细胞经常被抗原提呈细 胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B 细胞被这种膜相关抗原激活 时需要BCR 诱导的细胞骨架重组。 请参考 Akt/PKB 信号通路图、NF-kB 信
12、号通路图和 actin 的动态调节图了解关于这些通路更详细的信息。5、T Cell Receptor Signaling T 细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化。 TCR 激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对 TCR/CD3 复合体胞内部分的 ITAM 结构域的磷酸化， ITAM 为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45 受体酪氨酸磷酸酯酶调节 Lck
13、 和其他 Src 家族酪氨酸激 酶的磷酸化状态和活性。-链结合蛋白激酶(Zap-70,-chain associatedprotein kinase)被召集到 TCR/CD3 上并被活化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76 被 Zap-70 磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如 Vav，接头蛋白 NCK 和 GADS, 还有诱导型 T 细胞激酶(ITK, inducible T cell kinase)。ITK 磷酸化磷脂酶 C1(PLC1, phospholipase C1), 后者水解磷脂 酰肌醇 4，5-二磷酸(PIP2,phosphatidylinositol
14、 4,5-bisphosphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，diacylglycerol)和三磷酸肌醇 (IP3，inositol trisphosphate)。DAG 激活PKC 和 MAPK/Erk 通路，两者都促进 NF-kB 激活。IP3 释放内质网中的Ca2+，促进胞外的 Ca2+通 过钙离子激活的 Ca2+通道进入细胞。结合上 Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子 NFAT 促进 IL-2 的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允 许信号通路在不同的细胞和环境下产生不同的结果。从其他细胞表面受体（如 CD28 和 LFA-1）上接受的信号整合到 TCR 信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。
