1、1拷贝数变异(copy number variation,CNV)2Genome-wide association studies: potential next steps on a genetic journey. Mark I. McCarthy. Hum. Mol. Genet. 2008, 17(2): 156165.基于 SNP的 GWAS只能解释疾病一小部分的遗传变异Extending genome-wide association studies to copy-number variation. McCarroll, S.A. Hum. Mol. Genet. 2008, 1
2、7(2):135-142.更完善的 GWAS 拷贝数变异 CNV3提纲n CNV由来n CNV相关概念n CNV分类n CNV数据库n CNV遗传学特点n CNV形成及影响机制n CNV检测方法n CNV & SNPn CNV与疾病（肿瘤）n CNV的局限4CNV由来由来 遗传变异遗传变异 n 染色体数目变异染色体数目变异n 染色体结构变异染色体结构变异n SNPsn Deletionsn Insertionsn VNTRsMicrosatelliteMinisatellite5CNV由来n 2004年， Iafrate和 Sebat各自所在的研究小组首次在人类基因组中 描述了拷贝数变异的存在
3、Iafrate A J, et al. Detection of large-scale Variation in the human genome. Nat Genet, 2004.Sebat J, et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science, 2004.n 2006 年， Redon等在 HapMap计划的 270名正常健康供者中鉴定到 1447个 CNV区域，它们覆盖了 12%(300 Mb)的人类基因组，与基因组变异和疾病致病 /易感基因位点相关这些结果提示， CNVs可能像 SNPs
4、一样影响着基因的表达、表型的变异和适应，可以作为 一种重要的疾病易感标志 。 Redon R, et al. Global variation in copy Number in the human genome. Nature, 2006.6CNV相关概念n CNV与基因组参考序列相比，基因组中 1kb的 DNA片段 插入、缺失 和 /或 扩增 ，及其互相组合衍生出的复杂变异n CNVR (CNV region) 如果一段染色体区域包含若干个源于不同个体的拷贝数变异，我们可以将这段染色体区域称为拷贝数变异区域 (CNVR)，也就是说，一个拷贝数变异区域就是一个有重叠部分的各个拷贝数变异的联合
5、。7CNV分类n 缺失n 扩增n 同一位点并发的缺失与扩增n 多等位基因位点n 复杂难以描述的位点8CNP (copy number polymorphisms)n 类似 SNP,人群中等位基因频率 1%的 CNVs 定义为基因组拷贝数多态， 90%以上的 CNVs 属于这一类型 .n Common CNP 5%n Rare CNV 1%9CNV & SNPn 多态性相似，在人群中均普遍存在。n 鉴定的 CNVs中有近 20的区段和 SNPs所在的 DNA区段交叠，这表明两种变异方式存在于基因组的相同部分。n CNVs和 SNPs之间存在一定的联系 .许多 CNVs位于基因结构变异的复杂区域，
6、一些 CNVs与邻近 SNPs存在着连锁不平衡，可通过检验 SNPs基因型推测邻近的 CNVs。但另一些 CNVs独立分布于基因组内，不能直接通过探测 SNPs而得到，尤其是在富含 CNV的 区域。n 定义不同。n 到目前为止，人基因组已发现的 CNVs个数远远低于 SNPs的个数，但覆盖的染色体长度至少达到 12%的全基因组，目前任何一种遗传标志都无法比拟的。n 一些疾病更有可能是由于 CNV所引起的。CCL3L1基因的 CNVs一定程度上决定着对艾滋病病毒感染的抗性，而 CCL基因在 SNP图谱上则找不到变异 .10CNV & SNPn 为了探究 CNV和 SNP对表型多样性的贡献率， Stranger等以 210个无亲缘相关的 HapMap Project个体为研究材料 , 分析了 14072个基因的 47294个转录子的表达水平与 SNP和 CNV的关联性。结果发现， SNP和 CNV分别捕获了基因表达的遗传变异的 83.6和 17.7，两种类型的变异很少重叠。因此认为，对各种复杂性状进行分析时 必须把两种遗传变异综合起来进行考察。n SNPs数据对发现潜在的 CNVs有一定的指导作用。预测定义（ 3个 SNP探针发生缺失或扩增）综合
