1、1,细菌耐药趋势及抗菌药治疗,李光辉复旦大学华山医院抗生素研究所复旦大学华山医院感染管理科,2,BAD BUG,NO DRUG, NO ESKAPE,EnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter,3,New antibacterial agents approved in the United States,19832007,4,中国细菌产ESBL现状及抗菌治疗,我国细菌产ESBL现状产ESBL菌感染的抗菌治疗,5,上海地区ESBLs发生率逐年上升,Percent %,6,CHINET产ESB
2、Ls菌的检出率20052007年,汪复. 2005年中国CHINET细菌耐药性监测.中国抗感染与化疗杂志. 2006;6:289汪复.2005年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志. 2008;8:1汪复. 2007年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2008;8: 321.,7,社区感染菌中产ESBLs情况,社区获得性感染中ESBL产生率大肠埃希菌 E. coli, 16%肺炎克雷伯菌 K. pneumoniae, 17%,Ling TK. AAC 2006; 50: 374,8,Rates of ESBL-producing E. coli and K.
3、 pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China),9,Urbnek K, et al. J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与第三代头孢菌素使用率增加相关,DDD* /每100床位-天,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,耐药菌株百分率（%）,三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌,1997-2005年间一项
4、针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果显示：,*DDD=限定日剂量,10,喹诺酮类药物使用与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性,一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一,Rodrguez-Bao J, et al. J Clin Microbiol. 2004;42(3):1089-94.,11,Colodner R. EJCMID 2004,Risk factor for ESBL in outpatients,12,上海地区大肠埃希菌的耐药性变迁,1.细菌对亚胺
5、培南、美罗培南的耐药率1% 2.头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿 3.两种复方制剂的耐药率10% 4.对环丙沙星的耐药率高,13,2007 CHINET 6527株大肠埃希菌耐药率（%）,对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的耐药率较低（10%）,14,江西省2006-2007年342株大肠埃希菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲松,氨苄西林/舒巴坦,15,大肠埃希菌的ESBLs检出率为55.0,研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月
6、31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2007版）进行细菌耐药性监测。,耐药率(%),2007年中国CHINET6527株大肠埃希菌的耐药率,16 汪复. 中国抗感染与化疗杂志 2008；8（5）：325-333。,16,上海地区克雷伯菌属的耐药性变迁,1.细菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率1% 2.头孢吡肟的耐药率低于头孢他啶，和两种复方制剂相仿，耐药率25% 3.对环丙沙星的耐药率有增高趋势,17,2007 CHINET 3258株克雷伯菌属细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类、
7、头孢哌酮/舒巴坦耐药率较低（10%） 哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星耐药率较低（17%）,18,江西省2006-2007年156株肺炎克雷伯菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲松,氨苄西林/舒巴坦,19,肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率45.1,研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株，革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2007版）进行细菌耐
8、药性监测。,耐药率(%),2007年中国CHINET3244株肺炎克雷伯菌的耐药率,16 汪复. 中国抗感染与化疗杂志 2008；8（5）：325-333。,20,2007年CHINET 548株变形杆菌属的耐药率（%）,对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟和阿米卡星的耐药率较低（10%）,21,江西省2006-2007年27株奇异变形杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢唑啉,头孢曲松,22,2007年CHINET415株奇异变形杆菌的耐药率,23,2007年CHINET 1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）
9、,对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟和阿米卡星的耐药率较低（15%）,24,江西省2006-2007年42株阴沟肠杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,头孢曲松,氨苄西林/舒巴坦,25,2007 CHINET 12637株肠杆菌科细菌耐药率（%）,26,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）ESBLs 阳性菌不
10、选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议),27,产ampC酶菌株抗菌药物选择,肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属等治疗碳青霉烯类: 对AmpC酶稳定，治疗产AmpC酶菌株感染疗效可靠第四代头孢菌素: 对AmpC酶稳定，但许多肠杆菌科细菌常同时产ESBLs，疗效受影响FQAG,28,糖非发酵菌耐药现状及抗菌治疗,29,革兰阴性杆菌 Gram-negative bacilli,肠杆菌科 Enterobacteriaceae: 以往占GNB的80埃希菌属：大肠埃希菌 Escherichia coli克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌 Klebsiella pn
11、eumoniae肠杆菌属：阴沟肠杆菌 Enterobacter cloacae、 产气肠杆菌E. aerogenes沙雷菌属：粘质沙雷菌Serratia marcescens变形杆菌属：奇异变形杆菌Proteus mirabilis摩根菌属： 摩根摩根菌Morganella morganii枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌Citrobacter freundii沙门菌属：沙寒沙门菌Salmonella typhi志贺菌属：福氏志贺菌属Shigella flexneri糖非发酵菌 Non-fermenting GNB (non-fermenters)其他：嗜血杆菌属、鲍特菌属、军团菌属等,30,糖
12、非发酵菌 Non-fermenters,假单胞菌属铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia黄杆菌属(金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum （脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum ）,31,什么是
13、糖非发酵菌？,Not a single bacteriumNot a species of bacteriaA group of bacterium species with same characteristics,32,Importance of non-fermenters,糖非发酵菌的临床分离率上升明显糖非发酵菌耐药性高对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株 Pan-resistant临床治疗困难、病死率高,33,Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospital
14、s(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444),Year,No of strains,34,Percentage of S. maltophilia in non-fermenters in Shanghai hospitals(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444),Year,No of strains,35,2007 CHINET革兰阴性菌菌种分布,36,华山医院2008年4477株细菌分布情况,住院 90.1(4033/4477)；门急诊 9.9(444/4
15、477)革兰阳性菌 26.6 （1190/4477）；革兰阴性菌 73.4（3287/4477）GNB：肠杆菌科细菌 49.7(1632/3287);非发酵细菌 50.2（1650/3287）；其他细菌 0.2（5/3287）GPC:金葡菌 45.6（543/1190）；凝固酶阴性葡萄球菌 16.8（200/1190）；肠球菌 32.6（388/1190）；链球菌属 4.6（55/1190）； 其他细菌 0.3（4/1190）,37,2008年华山医院4477株临床分离细菌中前10位细菌,38,2007 CHINET主要细菌在各标本中分布（）,克雷伯菌属(12.0),金葡菌 (12.0）,不动
16、杆菌(12.1),铜绿假单胞菌(17.0),大肠埃希菌(47.0),肠球菌(18.4),克雷伯菌（6.9）,凝(-)葡萄球菌(7.4),金葡菌(23.0),大肠埃希菌(19.0),铜绿假单胞(9.0),克雷伯菌（6.0）,凝(-)葡萄球菌(50.2),大肠埃希菌(11.0),金葡菌(5.0),肠球菌属（6.6）,大肠埃希菌(28.0),17712株,468株,1764株,3960株,志贺菌属(25.0),肠球菌属(11.0),7056株,39,Importance of non-fermenters,糖非发酵菌的临床分离率上升明显糖非发酵菌耐药性高对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升
17、迅速出现泛耐药菌株 Pan-resistant临床治疗困难、病死率高,40,上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁,耐药率%,41,2007 CHINET 3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,42,江西省2006-2007年142株铜绿假单胞菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,阿米卡星,头孢哌酮/舒巴坦,头孢吡肟,43,上海地区不动杆菌属的耐药性变迁,耐药率%,44,2007 CHINET 3157株不动杆菌属耐药率（%）,45,江西省2006-2007年55株鲍曼不动杆菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,庆大霉素,头孢他啶,阿米卡星,头孢哌酮/舒巴坦
18、,头孢吡肟,46,Trends in antimicrobial resistance rates among strains of S. maltophilia isolated from Shanghai hospitals(%),47,CHINET 麦芽窄食单胞菌的耐药率%,2005年8家医院， n=8772007年12家医院，n=1180,48,江西省2006-2007年31株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,耐药率(%),庆大霉素,头孢他啶,环丙沙星,阿米卡星,头孢哌酮/舒巴坦,头孢吡肟,49,2007 CHINET 9644株非发酵菌耐药率（%）,50,2007年CHINET 泛耐药菌株的
19、检出率,弗劳地柠檬酸杆菌,克雷伯菌属,铜绿假单胞菌,检出率范围,总检出率,030.8%,5.9%,01.5 %,0.3%,041.3%,16.4 %,鲍曼不动杆菌,08.9%,3.2%,05.3%,2.8%,泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感,菌株数,3258株,3988株,3157株,222株,51,泛耐药鲍曼不动杆菌,52,泛耐药铜绿假单胞菌（pan-resistant Pseudomonas aeroginosa）,Post-antibiotic era,53,Importance of non-fer
20、menters,糖非发酵菌的临床分离率上升明显糖非发酵菌耐药性高对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株 Pan-resistant临床治疗困难、病死率高,54,铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命,铜绿假单胞菌感染者的病死率达MRSA感染者病死率的2倍以上,2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染病死率最高达 40.2%,Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607616.,死亡率,30.6%,13.5%,铜绿假单胞菌组,P=0.007,n = 148,MRSA组,n = 49,死亡率,n = 33,n = 15,55,Predic
21、tors of Mortality in A. baumannii Bacteremia149 Episodes, 33 (22.1%) Deaths, 1997-2001,% of mortality,CRAB,+,-,+,-,PDRAB,4/9,19/140,3/6,30/143,P=0.11,P=0.123,Chen HP et al. J Microbiol Immunol Infect 2005;38:127-36.,56,非发酵菌医院感染形势严峻原因何在？,57,Multi-Drug ResistanceMDR,58,MDR定义,无公认的定义对现行之标准治疗产生耐药之细菌第三代头孢
22、菌素耐药肠杆菌科细菌青霉素耐药肺炎链球菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药不动杆菌VREMRSA, VISA, VRSA-,59,非发酵菌产生MDR的主要诱因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗生素滥用,60,抗菌药物选择性压力,61,碳青霉烯类抗生素是导致不动杆菌发生耐药的危险因素,巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素,结果发现1 ：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例对照研究发现2：,1 Braz J Infect Dis.
23、2005 Aug;9(4):301-9.2 Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,62,DDD per 1,000 patient days,Year,% of resistant isolates,Antibiotic Use and Carbapenem ResistanceA. baumannii, Nosocomial Ioslates, NTUH,63,DDD per 1,000 patient days,Year,No. of patients per 10,000 discharges,Antibiotic Use and Em
24、ergence of PDRAB Causing Nosocomial Infections- NTUH,64,碳青霉烯类抗生素的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.,年,65,如何应对MDR非发酵菌相关感染？如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？,合理应用抗感染药物是关键！,66,预防抗菌药物耐药的12项措施,1.接种疫苗2.拔除导管3.针对性病原治疗4.专家会诊,5.控制抗菌药物应用6.应用当地资料7.治疗感染，而非污染8
25、.治疗感染，而非寄殖 9.严格掌握万古霉素应用指证10.及时停用抗菌药物 11.隔离病原菌12. 阻断传播链,有效地诊断和治疗感染,预防感染,合理应用抗菌药物,预防传播,67,铜绿假单胞菌,治疗选择抗假单胞菌青霉素类哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氨基糖苷类庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（AG或FQ），必要时+阿奇霉素以溶解生物膜,68,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染的治疗,选用药物头孢哌酮/舒巴坦 环丙
26、沙星（根据药敏） 氨基糖苷类（根据药敏） 粘菌素静脉给药备注许多菌株仍对氨曲南、头孢他啶或AP Pen敏感AP Pen或+AG、或头孢他啶+AG可能有效,69,70,铜绿假单胞菌感染治疗原则,剂量足 high dosage疗程足 long treatment course联合 combination-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高， 抑制biofilm,71,鲍曼不动杆菌,治疗选择碳青霉烯类头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦 (舒巴坦对不动杆菌具高度活性) , 或 FQ (环丙沙星, 左氧氟沙星)联合AG以预防耐药并获协同作用体外具有
27、活性米诺环素/多西环素替加环素多粘菌素/粘菌素,72,耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌,选用药物：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性），多粘菌素，替加环素；氨苄西林/舒巴坦优于多粘菌素； （J Infect. 2008 Jun;56:432；J Antimicrob Chemother. 2008 Jun;61:1369）国内耐药监测不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦敏感率最高；可能有效的联合用药：碳青霉烯类+氨基糖苷类or利福平多粘菌素+碳青霉烯类利福平氟喹诺酮类+氨基糖苷类；哌拉西林or头孢他啶 +氨基糖苷类,73,嗜麦芽窄食单胞菌治疗,Sanford guideline
28、2008首选：TMP-SMZ替换：TC-CL或（氨曲南TC-CL）亦可选用：米诺环素、多西环素及头孢他啶TC-CL+TMP-SMZ, TC-CL+CIP体外具协同作用国内根据药敏资料可选用头孢哌酮-舒巴坦单用或联合TMP-SMZ或FQ但需更多临床资料证实,74,其他非发酵菌的耐药性及抗菌药治疗,75,Antimicrobial resistance rates among other non-fermenters in Shanghai hospitals in 2005 (%)(朱德妹等.中国感染化疗杂志 2006; 6: 371),76,葡萄球菌耐药现状及抗菌治疗,77,上海地区MRS耐药
29、性变迁,检出率（%）,葡萄球菌中的甲氧西林耐药菌株仍在继续上升MRSA和MRCNS对各种抗菌药的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA,78,2007 CHINET 1963株MRSA耐药率（%）,仍有60-70%菌株对磷霉素、SMZCO敏感,79,MRSA感染的治疗,MRSA首选：万古霉素、去甲万古霉素可选药物：利奈唑胺、替考拉宁、达托霉素、替加环素或Q/D 、dalbavancin、SMZ-TMP（依据药敏）、多西环素及米诺环素（部分菌株）夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生,80,肠球菌耐药现状及抗菌治疗,8
30、1,上海地区肠球菌耐药性变迁,粪肠球菌,屎肠球菌,1.粪肠球菌较屎肠球菌耐药 2.屎肠球菌的耐药率较粪肠球菌的耐药率上升快3.两者中HLAR菌株的检出率均较高(50% ) 4. 05年出现了3株VRE(2株Van A、 1株Van B),82,2007 CHINET粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（%）,万古霉素、替考拉宁均有少数耐药株,83,肠球菌感染的治疗,首选青霉素或氨苄西林庆大霉素（全身感染）;磷霉素, 呋喃妥因（仅用于UTI）青霉素耐药或过敏糖肽类FQ、氯霉素、RFP或多西环素（根据药敏）,84,肠球菌感染的治疗,糖肽类耐药 利奈唑胺600mg po或IV q12hQ-D 7.5mg/kg
31、 IV q8h, 达托霉素，替加环素体外有效UTI：呋喃妥因或磷霉素VanB菌株：替考拉宁联合AG。临床试验Q-D有效率70，利奈唑胺相仿,85,Management of MDR Pathogens,If P aeruginosa, combination therapy is recommendedIf Acinetobacter spp, the most active agents are the carbapenems, sulbactam, colistin, and polymyxinAvoid monotherapy with a third-generation cephal
32、osporin for ESBL+ EnterobacteriaceaeConsider adjunctive inhaled aminoglycoside for MDR Gram-negative pneumonia in patients not improving with systemic therapyLinezolid is an alternative to vancomycin for treatment of MRSA VAPLinezolid may be preferred (but more data are needed) in patients: Who have renal insufficiency Receiving other nephrotoxic agents,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,86,Thank you for your attention !,
