1、北 京 市 医 疗 机 构 中 药 制 剂 质 量 研 究 技 术 指 导原 则一、概述质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂（以下简称“ 中药 制剂” ）研究的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的目的。本指导原则适用于中药制剂注册的质量研究。根据中药制剂的特点，质量研究包括下列内容：（一）质量研究技术要求（二）质量标准正文（三）质量标准起草说明二、基本内容（一）质量研究技术要求中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一
2、般性要求，又要有针对性，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。 中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3 批中试以上规模样品进行研究。根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的项目和方法。质量研究项目、方法、技术参数、验证应参照中国药典。1.处方及原料（1）处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。外购提取物的除提供提取物的制备方法和质量标准外，还应提供其来源的相关证明性文件；实施药品批准文号管理的提取物，需提供提取物的批准证明文件
3、和质量标准。（2）所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采用合法来源的药材入药。（3）处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒（或剧毒）和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等。国务院医疗用毒性药品管理办法（1988 年）中规定的毒性药品管理品种不得在制剂中使用。资料中应列出辅料品种及标准，所用辅料一般应符合药用要求。2.制法应参
4、照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。具体要求详见北京市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则。3.性状应根据至少 3 批中试以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型或形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。片剂或丸剂如系包衣者，应就片芯或丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。4.鉴别鉴别试验应具有专属性
5、，能区别同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少提供两种方法研究资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的 1/2。方法建立后，需提供方法学验证资料。（1）显微鉴别含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。（2）理化鉴别理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱鉴别，应注意选择专属强、灵敏高、易观察的方法。光谱鉴
6、别一般为紫外-可见分光光度法鉴别。应注意药材的产地、加工方法等因素对吸收峰的影响。色谱鉴别包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以对照药材作为对照，或同时加以对照品作为对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。展开剂和流动相应避免使用毒性较大的试剂。薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、温度等，实验时应记录展开时的温度及相对湿度。气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致。（3）阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相
7、同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。（4）申报资料应提供相关图谱，如显微鉴别、光谱鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对 3 批供试品、对照药材和/或对 照品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。5.检查应根据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。（1）处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。（2）应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果决定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。（
8、3）制剂均需进行无菌或微生物限度检查，并进行方法学验证，检查方法及限度列入质量标准正文。（4）制备工艺中使用了第一、二类有机溶剂或大孔吸附树脂的，应建立相应的有机溶剂或树脂残留量检查项，方法及限度参照中国药典或有关规定。 （第一、二类有机溶剂目录参照北京市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则附录 1）（5）采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。6.浸出物或提取物未建立含量测定项的中药制剂应建立浸出物或提取物检查。检查应根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的溶剂和方法，制订合理的限度。7.含量测定中药制剂原则上应进
9、行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。（1）含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量测定方法时，应进行方法验证，包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性，应提供相关研究图谱。（2）含量限度指标应参考相应药材标准，根据样品实测数据制定，应提供至少 3 批中试样品、不少于 6 个数据的研究资料，应规定低限或制订限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。（二）质量标准正文制剂质量标准是国家对制剂质量及检验方法所作的技术规定，是制剂配制、使用、检
10、验和监督管理部门共同遵循的法定依据。1.质量标准的编排顺序与一般要求（1）标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。（2）标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。（3）检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备
11、方法和质量标准。（4）除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方法按中国药典凡例和附录要求。2.质量标准正文具体要求（1）名称制剂名称包括中文名、汉语拼音名，应按中国药品通用名称命名原则要求命名。中文名应注意下列情况：不得使用商品名称。不得与已上市药品和制剂名称相同。已有标准制剂名称应与标准一致。不应采用人名、地名、医院名称。不应采用固有特定含义名词的谐音。不应采用夸大、自诩、不切实际的用语，如“宝” 、“灵”、 “精 ”、“强力” 等。一般不采用“ 复方” 二字命名。一般字数不超过 8 个字。（2）处方制剂处方量应为实际投料量，一般均以制成 1000 个制剂单位（片、粒、支、贴、g、
12、ml 等）计算，数量单位以“g”、 “ml”等表示。各药味的名称以中国药典或地方标准收载的饮片名称为准，按君、臣、佐、使顺序排列，一行两味、分行书写，处方中采用炮制品的应用炮制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生” 字，以免 误用。（3）制法写明配制工艺的过程，列出关键工艺的条件及技术参数、辅料品种和用量、制成量等。（4）性状写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。（5）鉴别列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确，术语、计量单位应规范。鉴别按照处方顺序排列。（6）检查根据中国药典附录相关的制剂通则，列出必要的检查项目以及相应的限度范围。无菌检查或微生物限度检查方法及限度
13、应列入正文。（7）浸出物或提取物列出所建立的测定方法和限度。（8）含量测定列出含量测定方法及含量限度。（9）功能主治 采用国家规定的规范术语，一般应按功能、中医证候、临床主次症状、舌脉象、西医诊断顺序书写，在西医诊断病名后加注“ 见上述证 候者” 。（10）用法用量 列出制剂的服用或使用方法、每次用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分别列出用药量；不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日用量上限。对依患者调整用量的，可在用量后
14、加“或遵医嘱 ”表示。（11）规格列出制剂单位的含生药量、重量、装量或标示含量等（见附表）。 一个以上规格的以（1）（2）序号分隔，由小至大依次表示。（12）贮藏根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合中国药典凡例的规定。（三）质量标准起草说明质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果等。未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。1.名称应阐明命名的依据和含义。申报配制时如修改名称，应予以说明。2.处方说明处方中各药味的名
15、称、来源、产地、加工方法以及所依据的法定标准等。中国药典或省、自治区、直辖市的中药材标准、中药饮片炮制规范未收载的炮制品或炮制方法不同的药味，应提供炮制方法及质量标准。 3.制法参照工艺研究资料，说明质量标准正文中制法项书写内容的依据。4.性状说明性状描述的依据。5.鉴别逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定，理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。对中国药典未收载的试液应注明配制方法及依据。6.检查中国药典附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。7.浸出物或提取物说明所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据及限度制定的依据。8.含量测定说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方法的原理，提供实验条件的选择依据和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。9.功能主治、用法用量、规格及贮藏等应根据相关研究资料叙述其需要说明的问题。
