1、肝衰竭的研究进展,上海交通大学医学院附属瑞金医院,周霞秋,急性肝衰竭（Acute Liver Failure ALF）,病死率较高,临床表现：肝功能迅速恶化 精神异常 凝血功能障碍,病 因 不十分明确 许多肝损伤都可以引起ALF,常见病因：85%的急性肝衰竭病例 是由一种原因引起的， 其它致病因素不确定。,根据25个研究机构（美国）超过11000名ALF患者的调查表明：近50%的患者是由对乙酰氨基酚中毒引起的，12%的患者与药物的特异性反应有关。,对乙酰氨基酚过量中毒,对乙酰氨基酚过量引起的肝衰竭，在欧美很常见，己成为其发生原因之一。英国平均服用55片/人/年,对乙酰氨基酚过量中毒,对乙酰氨基
2、酚(APAP)在胃肠道吸收后经肝细胞P-450混合功能氧化酶代谢为有毒性的化合物N-乙酰-对苯醌亚胺(NAPQI)，后者很快被肝内GSH降介为无毒代谢产物，正常情况下仅有很少量的NAPQI。,对乙酰氨基酚中毒,APAP中毒导致氧化应激，产生大量过氧化亚硝酸盐，后者也通过肝内GSH降介。超量服用时，肝脏GSH被耗竭，不能降介过多产生的NAPQI及过氧过亚硝酸盐，导致肝细胞坏死，肝功能衰竭。,两者区别1、对乙酰氨基酚有剂量依赖关系，安全用量最大为4g/日，摄入10g/日可引起严重肝损害。药物特异性反应则很少或无剂量依赖相关性。2、前者通常是超急性临床表现，后者时典型的亚急性表现。,对乙酰氨基酚中毒
3、引起的急性肝衰竭,1、发生比例逐年上升，其它病因变化则不明确；2、患者的转氨酶和INRs水平升高（ALT可达到3500IU/L），胆红素水平往往6mg/dL（102umol/L）；3、超急性状态可使病情迅速演变（恶化或好转）；4、最近有一种新型检测技术对血浆中的乙酰氨基酚类化合物进行分析，这对诊断病因提供帮助。,药物反应导致的急性肝衰竭,1、药物的特异性反应机制不十分清楚 ；2、临床病理上有严重的肝细胞坏死，胆汁郁积、微血管的脂肪沉积、肉芽肿形成； 3、临床表现为亚急性和持续性病程； 4、预后差，存活率仅为20（除非肝移植）,目前尚未有特异的诊断方法评价方法：排除法常见引起肝损伤的药物：抗结核
4、药、抗惊厥药、某些草药等等,病毒性肝炎引起的急性肝衰竭,1、在我国是引起急性肝衰竭的主要原因 之一 ；2、在美国，比例在逐渐下降，乙肝引起 的急性肝衰竭由原来的30下降到7， 不进行肝移植，预后很差； 3、甲肝引起的ALF仅占3，一般以年老 者较多，预后较好，疱疹病毒引起的 ALF病死率也高。,其它原因引起的急性肝衰竭,1、Budd-Chiari综合症 ；2、Wilson病引起的肝衰竭病死率也高， 自身免疫性肝炎会在23周内发生迅 速恶化的肝衰竭，但临床无特殊表现； 3、缺血性肝衰竭和孕期肝衰竭有较高的 存活率。,急性肝衰竭的治疗,是一个综合的治疗过程。目的：促进肝细胞再生，制定个体化治疗方案
5、、合理评估人工肝或生物人工肝支持系统对整体治疗的帮助。,1、营养支持 ALF处于高代谢状态，同时多伴有胰岛素抵抗，纠正低血糖时要注意高血糖的发生，血糖过高会加重ALF的病情。,ICU的监护,2、感染 是最常见的并发症 。 细菌（G、G）是主要的致病菌，真菌感染的发生率大概是30%，主要是念珠菌感染。密切的监护、血/尿细菌培养、胸透，应注意静脉插管，避免不必要的插管。,抗生素的治疗,（1）、预防治疗：采取经肠道和非肠道给药联合防治能改善症状和提高存活率，但不推荐常规应用；（2）、直接治疗：通过培养结果或有异常的X线胸片，应用有效抗生素直接治疗；（3）、当病情加重出现肝性脑病或出现炎症反应综合症而
6、缺乏特异阳性培养时，需要给予广谱抗生素治疗。,3、纠正凝血系统异常 凝血系统异常是Vitk依赖因子低下的结果，也包括血小板和纤维蛋白溶解作用的异常。 在放置ICU监护仪的同时，可给予40mg/kg凝血因子VII，如不能维持INR1.5时再次给予凝血因子VII，以免出血。,4、并发症的处理（1）、肾衰竭A、应用缩血管药物治疗肾衰竭去阻止动脉血管舒张不被推荐采用 B、在动物实验发现，加压素能够引起脑充血加重脑水肿 C、肾脏替代疗法已成为改善肾衰竭同时出现尿毒症、高血容量及其它代谢紊乱（酸中毒、高血钾症）的经典方法，连续的RRT：如静脉-静脉的血液过滤透析（CVVH）的应用更有利于血氨的清除。,（2
7、）、循环衰竭 循环系统衰竭是动脉血管过度扩张的直接表现，是病情发展的预兆。动脉压的急剧下降（MAP65mmHg）可能会影响重要器官的灌注压，如脑灌注压低于40mmHg会引发脑缺血。给予氢化可的松可能改善去甲肾上腺素带来的不良反应，后者是治疗循环系统的常用药物。,（3）、神经系统异常的临床表现A、进行性脑病1）、急性发病的促发因素：胃肠道出血、感染、电介质紊乱。2）、关于轻微脑病的治疗，没有充足的证据表明乳果糖是首选药物，它对肝硬化脑病的疗效还有待证实。3）、乳果糖对急性肝衰竭脑病可能无效，并可能引起肠梗阻。,B、情绪异常 急性肝衰竭脑病与肝硬化脑病明显区别在于它会出现情绪异常和躁狂症，甚至会出
8、现意识不清。1）、这种患者需要给予镇静剂，以免发生自残行为。2）、情绪激动通常发生在大多数急性肝衰竭脑病插管患者身上，这种状态会加重颅内高压3）、通常应用异丙酚和地西泮治疗情绪激动，异丙酚由于半衰期较短，能降低颅内高压而被推荐使用。,C、癫痫发作在ALF脑病患者有时会发生强直性癫痫发作。有一些是亚临床表现的癫痫发作，只有在连续做脑电图时观察到，它会加重脑水肿。苯妥英的治疗作用有所争议，甚至出现相反的结果。,D、脑水肿和颅内压 1）、脑水肿的发病机理很复杂的，它主要由于星状胶质细胞渗透压发生改变和脑细胞的代谢紊乱之间相互作用造成的。 2）、代谢紊乱表现为脑细胞的无氧糖酵解和氧化应激增加，从而加重
9、脑充血，甚至发生脑水肿。 3）、细胞因子在其发病机理的几个方面都具有重要作用 。,目前有关治疗方法存在分歧 1）、低温治疗 a、在实验动物中，温和地降低体温 （32-33oC）会阻止脑水肿和颅内 高压的发展。 b、目前低温疗法主要应用于脑损伤、 心脏停搏的复苏和其它急性神经性疾病,c、对于ALF显示温和地降低体温能有效 地控制颅内高压，使患者成功地过渡 到肝移植而且神经功能恢复较好。d、最近的实验研究表明，动物模型最适 的肝再生活力温度是33oC，生存率提 高，认为温和的降低体温对肝损伤具 有积极的治疗作用。,2）、人工肝和生物人工肝支持 生物人工肝支持是一个引人注目的治疗手段，它将替代患者肝
10、功能。 a、大容量的血浆置换疗法 一个Scandinavian-UK联合的随机临床试验应用大容量的血浆置换疗法治疗乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭患者。对120名患者进行的分析显示：多数患者获得好转，并认为血浆置换和肝移植是作为ALF患者生存的一个独立的手段。,b、体外白蛋白透析 原理是利用白蛋白结合毒素加以清除：相关毒素推测有胆汁酸、一氧化氮和金属离子（铜离子）。并经白蛋白透析后，可使全身血管阻力增加，可能与一种引起血管舒张的物质被清除有关。,c、肝移植肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的方法。目前26的ALF患者进行了肝移植。早期存活率91 95%。,5、急性肝衰竭的几种特殊处理, N-乙酰半胱氨酸 a
11、、N-乙酰半胱氨酸对醋氨酚引起的ALF有一定的治疗作用，它能提高线粒体三羧酸循环代谢系统，从而提高谷胱甘肽的含量。b、N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用对改善肝硬化患者肾功能起重要的作用。,阿昔洛韦 静脉注射阿昔洛韦通常用于疱疹病毒性肝炎的治疗。 疱疹病毒性肝炎表现为高热，皮肤损害和免疫抑制（妊娠和化疗后），但大剂量阿昔洛韦可能引起肾脏毒性。,分娩 分娩可能阻止妊娠和HELLP综合症（溶血，肝酶升高，血小板降低）急性脂肪肝引起的肝损伤。,口服活性碳和静注青霉素 口服活性炭和静注青霉素用于伞形毒蕈中毒的急救，但缺乏相应的临床试验验证。,拉米夫定 拉米夫定在一个多中心试验中已被证实能够提高乙型暴发型肝炎
12、的治疗效果。然而治疗和预后的相关性有待进一步证实。,皮质激素 皮质激素对ALF并没有显示出临床治疗作用，即使是暴发型自身免疫型肝炎患者，皮质激素的治疗作用也有待商榷,对ALF患者的预后估计，现可应用三种生化指标进行评价,ALF的预后,1、AFP是肝细胞再生的标记物， 研究发现如在发病第13天内AFP水平升高，就能提高患者的生存率。,ALF的预后,2、铁蛋白是细胞坏死的标记物 140名患者的研究发现血清中的铁蛋白是在损伤的肝细胞中释放，大多数的肝损伤都有较高的铁蛋白水平，可达到146000ug/mL，如果高水平的铁蛋白水平能在前三天内下降就会有好的预后，无论是那种病因引起的肝衰竭都如此 。,ALF的预后,3、Gc蛋白 Gc肌动蛋白清除则与多器官衰竭的部分修复有关。 Gc肌动蛋白是对坏死细胞释放毒素的清理剂，正常水平是80mg/L,预后佳者一般不低于正常值的85，在对182名患者的研究表明Gc肌动蛋白水平在预后较差的患者中表达明显降低。,ALF的预后,4、其它 病原学如甲肝、乙酰氨基酚及休克肝预后较好，存活在50以上，而乙肝、药物肝、不确定因素引起者非手术存活率只有25。,谢谢,
