1、浅谈除菌过滤在非最终灭菌工艺中的重要性及其存在的问题近年来，随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生，注射剂的安全问题越来越引起各界人士的广泛关注。由于注射剂的给药方式是直接将药品注射入人体的血液或皮下等部位，因此如果产品不能保证无菌，将会引起患者的严重不良反应。目前，如何提高注射剂无菌工艺保障水平成为注射剂的研发、生产与监管中的一个关键点。 一、无菌药品定义 2010 版 GMP 无菌附录 1 明确指出无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。产品的无菌或其它质量
2、特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查） 。在这里我将着重和大家分享除菌过滤在小容量注射剂非最终灭菌工艺中的重要性和存在的问题。 注射剂的无菌保证工艺有两种：最终灭菌生产工艺与非最终灭菌生产工艺及无菌工艺。其中非最终灭菌工艺主要是在无菌的环境条件下，通过除菌过滤法和生产过程的无菌操作法，来保证产品达到一定的无菌水平。按国际标准，过滤除菌后的无菌保证值不得低于 10-6，即除菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。灭菌产品的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的除菌工艺和严格的 GMP 管理以及良好的无菌保证体系。 二、什么是除菌过滤工艺
3、除菌过滤工艺是指在不影响产品质量的前提下，过滤去除药液中微生物的工艺过程。但是，我们需要区别下述两种不同的情形：第一种是指因为产品、中间体或者其他过程料液具有不稳定性，不能采用包括热灭菌在内的被监管部门认可的最终灭菌方法，而采用过滤除菌的方法，并要求滤出液无菌的情况。 三、除菌过滤工艺重要性 1.在产品质量方面的重要性 最终灭菌工艺依赖于无菌药品的最终灭菌处理，能有效确保无菌产品的无菌保证值不低于 10-6 而广泛的被大家接受。对于一些对热不稳定的品，例如我公司生产的克林霉素磷酸酯注射液、乙酰谷酰胺注射液、法莫替丁注射液等对热及其不稳定，不能采用最终灭菌方式进行生产，只能依靠药液的除菌过滤工艺
4、才能确保这些产品质量均一稳定。 2.在 GMP 认证检查方面的重要性 药品作为特殊商品，应当以高度保证的方式进行生产，以达到所有预先确定的标准。无菌药物生产中采用的所有灭菌方法，例如湿热灭菌和干热灭菌，按照国内外的要求，均应进行验证研究。其中，除菌过滤工艺作为风险远高于热灭菌方法的工艺过程，对其进行工艺验证的必要性和重要性，以及在 GMP 认证检查中的重要性也就无须赘言了。 四、除菌过滤工艺存在的问题 1.除菌过滤工艺在无菌药品生产过程中存在着很高的风险 西方医药监管部门在总结长期制药实践的基础上，对制药工艺过程中各种灭菌方法的选择，均在基于风险的原则上，提出决策判断的顺序和原则。欧盟医药管理
5、局（EMA）更将这样的决策原则和过程概括为“决策树”的形式，作为法规性指南发布，其思想影响深远，被各类行业指南和技术参考资料所广泛引用。中国新版 GMP 和药典（2010 版）中，在有关灭菌方法的条款和规定中，也体现了上述思想。 上述欧盟灭菌决策树指出：在所有灭菌方法中，应当首选终端湿热灭菌方法，即对无菌药品的最终成品进行灭菌；因产品组分的热不稳定性造成不能采用过度杀灭的热灭菌条件时，应考虑采用经过验证并达到法规要求的无菌保证水平（SAL）的其他最终灭菌方法和/或参数；只有在产品不能耐受上述最终灭菌条件时，才考虑采用除菌过滤工艺和无菌操作相结合的方式，进行药品的生产。如果产品不能耐受除菌过滤，
6、或者不能进行除菌过滤，最高风险的生产工艺为无菌配药和灌装。由此可见，除菌过滤工艺在上述决策过程中，处在一个风险很高的位置。 2.除菌过滤工艺认识误区带来很大的安全隐患 采用除菌过滤的工艺时，如何根据产品的特性选择合适的过滤器，并对其除菌过滤的适应性进行充分的验证就是保证产品能否达到相应的无菌保证水平的关键。在研发与生产的实际中，尚存在一些误区。 2.1 在过滤器选择方面：误认为标注为 0.2um 的过滤器都能完全除菌 药品生产所用的过滤器，根据使用的目的一般分成三种： 澄清过滤器、预过滤器和除菌过滤器。这三种过滤器都有 0.2um 这一规格， 并且有不同的材质而且外观一模一样，例如：0.2um
7、/0.2um 聚丙烯滤芯用于预过滤器，0.2 um /0.2 um 聚醚砜折叠滤芯则用于除菌过滤器，非专业人士根本无法区分。用于不同目的的过滤器，其内部结构是有很大区别的。事实上，只有孔径 0.2um 的除菌级过滤器才能完全截流细菌。当注射剂的最终除菌工艺采用过滤方式时，一定要选择小于或等于 0.2um 的除菌级过滤器。 2.2 在完整性测试标准方面：误认为所有厂家的 0.22um 除菌级过滤器的起泡点标准都是一样的 起泡点测试是一种简易的非破坏性的滤器完整性测试方法。由于不同过滤器厂家生产的过滤膜在材质和结构方面不尽相同， 所以起泡点测试的合格标准也是不同的。该合格标准必须通过细菌截流试验证
8、明其与过滤器的细菌截流量之间存在线性相关， 否则，所制定的起泡点标准就是无效的，不能保证符合该起泡点标准的过滤器能够截流足够量的细菌。2.3 在过滤器验证方面：误认为只要提供过滤器生产厂家的验证文件就能保证过滤器的安全 负责任的过滤器生产厂家在产品出厂时，会为客户提供一份过滤器的验证文件， 但其验证仅只是以水为介质的， 即，将细菌加入到纯水中，然后开始进行挑战试验。这种验证是不够充分的。其原因在于： 2.3.1 有些药液会使滤膜的孔径变大，有时也会使细菌变小。例如， 在不加某化学试剂的药液中的细菌可以被滤膜有效拦截，而加入该试剂后，细菌就会从滤孔中穿透。仅在纯水中进行细菌截流，无法达到验证的全部目的。 2.3.2 某些工艺参数会改变过滤效果。例如： 在低压差下，细菌可以被滤膜截留，但增大压差时，细菌可能被压过滤膜。 总之，滤器的选择与验证是保证采用除菌过滤工艺的产品能达到相应的无菌保证水平的关键，应在实际的药品研发过程中避免以上的认识误区，从源头上保证药品的质量。
