1、靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略陈莉莉台州市第一人民医院,目录,靶向药物耐药机制探讨抗血管生成药物：贝伐珠单抗抗EGFR单抗：西妥西单抗靶向药物的临床持续用药策略抗血管生成的维持与跨线策略三药CT+Bev的持续治疗策略抗EGFR的跨线策略？,肿瘤对药物耐药的机制概览,Scott Kopetz 2015 ESMO,靶向治疗的耐药机制,Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626.,目标改变通路改变平行通路激活,靶向药物常见靶点及耐药机制,Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.
2、doi:10.1038.,mCRC临床最相关的靶点：VEGF-AEGFRBRAF,VEGF-A靶点耐药的特点,贝伐珠单抗抗VEGF-A单克隆抗体,Scott Kopetz 2015 ESMO,肿瘤血管新生模式图：VEGF持续表达,1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,抗血管生成治疗的耐药机
3、制：旁路激活,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,抗血管生成治疗的逃逸机制,激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生成的需要,Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应,抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010
4、; 28:453-459.Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.,贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可逆性,N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照肿瘤大小，治疗时间相匹配,Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.,mCRC一线贝伐珠单抗ITT人群,贝伐珠单抗,Aflibercept（阿柏西普）,Ramucirumab（雷莫芦单抗）,抗VEGF-,VEGFR1/2融合蛋白,抗VEGFR2,患者PD = 贝伐耐药吗？No！,耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗
5、策略,EGFR抑制剂耐药的特点,西妥昔单抗帕尼单抗抗EGFR单克隆抗体,Scott Kopetz 2015 ESMO,抗EGFR单抗原发耐药,*耐药或者疗效无应答,RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.,西妥昔单抗常见的原发耐药靶点,Di Nicolantonio et al. J Cli
6、n Oncol 2008.,EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受抗EGFR单抗疗效,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.,西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）,一线西妥昔单抗+化疗,二线化疗,PD,EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆,EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆,EGFR抑制剂耐药的(非-KRAS突变) 克隆,Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:23132318,Santini 模型：优势克隆理论,连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后，KRAS野生型患者发生K
7、RAS突变，导致治疗耐药和失败,Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.,约38%的KRASWT患者在使用EGFR单抗后发生RAS突变,5-6个月后,Nature2012,KRAS野生,KRAS突变,治疗前,治疗后,EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得性”KRAS突变,Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540.Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.,KRAS突变难以识别,Cet使用进展肝转移灶变化模型,KRAS突变与
8、疾病进展,抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制,Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.,EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制,N=71 EGFR抑制剂难治的CRC患者Guardant360平台,Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,同一患者存在多重靶点耐药,Guardant360平台,Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,目录,靶向药物耐药机制探讨抗血管生成药物：贝伐珠单抗抗EGFR单抗：西妥西单抗靶向药物的临床持续用药策略抗血管生成
9、的维持与跨线策略三药CT+Bev的持续治疗策略抗EGFR的跨线策略？,BEV + 一线标准化疗(N = 820),标准二线化疗,BEV (2.5 mg/kg/wk) + 标准二线化疗,PD,抗VEGF跨线治疗策略：一线进展之后,CT switch:Oxaliplatin IrinotecanIrinotecan Oxaliplatin,R1:1,VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, haza
10、rd ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival.Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.,ML18147, Phase III,主要终点: 随机后的OS,ML18147: OS延长与化疗配伍无关,1.00.80.60.40.20,Time (months),OS Estimate,1.00.80.60.40.20,Time (months),10.0,12.0,9.3,10.9,HR: 0.79 (95% CI: 0.621.00), p = 0.0524,HR: 0.82 (95% CI: 0.6
11、71.00), p = 0.0454,0612182430364248,0612182430364248,First-Line Oxaliplatin-Based CT,First-Line Irinotecan-Based CT,OS Estimate,CT, chemotherapy; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival.sterlund, et al. ESMO 2012.,受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼),抗VEGF
12、R MAbs (雷莫芦单抗),信号传导,R,R,K,K,VEGF,抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗),可溶性受体(VEGF Trap, 阿柏西普),Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005,抗VEGF信号通路药物,VEGFR,VEGF,抗血管生成药物的跨线研究,1. Tabernero, et al ASCO GI 2015; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Van Cutsem, et al. JCO 2012,进展后标准二线化疗加VEGF抑制剂维持治疗可改善mCRC患者的OS,+F
13、OLFIRI,RAISE(既往接受过BEV治疗),TML18147(既往接受过BEV治疗),VELOUR(既往接受/未接受BEV治疗),OS PFS,中位(月),再次使用Bev或者引入其他抗血管生成药物,研究设计区别：既往贝伐珠单抗暴露,一线暴露时间（Minimal）,无抗血管生成治疗间期（Maximum）,随 机,无抗血管生成治疗间期（Minimal）,自辅助治疗最大暴露时间,NA,NA,6个月,6个月,3个月,3个月,28天,28天,28天,28天,无一线暴露数据无抗血管生成治疗间期数据,RAISE1,TML2,VELOUR3,NA, 不适用.1. Tabernero. 2015; 2.
14、Bennouna. 2013; 3. Van Cutsem. 2012.,总体3-5级不良事件,NR, 未报告.1. Bennouna. 2013; 2. Tabernero. 2015; 3. Van Cutsem. 2012.,2015 ESMO：COMETS研究主要终点失败,Cascinu, et al. ECC 2015 Abstract 2006.,主要终点：PFS(未达到),Cet+伊利替康二线序贯于一线Bev，疗效似乎劣于单纯化疗Bev联合化疗的跨线方案优于二线单纯化疗,FOLFOX + bev*,FOLFOXIRI + bev*,R1:1,TriBe2: 研究设计,5-FU +
15、 bev,5-FU + bev,PD1,FOLFIRI + bev*,FOLFOXIRI + bev*,PD2,PD1,PD2,*For 8 cycles (4 months),5-FU + bev,5-FU + bev,NCT02339116, CT.gov,Primary endpoint：TFS,N=620,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗再次诱导策略研究,PFS probability,Follow-up time (months),FOLFIRI + bevacizumabFOLFOXIRI + bevacizumab,06months,INDUCTION,612months,MAIN
16、TENANCE,FOLFOXIRI + bevacizumab,5-FU + bevacizumab,6个月的无OXA间期,FOLFOXIRI+贝伐原方案再次诱导原理,OPTIMOX1亚组分析：奥沙利铂再诱导比例不同的患者OS,Tournigand J Clin Oncol 2006; de Gramont et al. J Clin Oncol 2007,以奥沙利铂为基础的化疗方案再次诱导的原理,GERCOR 规则：奥沙利铂为基础化疗再诱导需要无奥沙利铂间期6个月,中位PFS：OFI6个月：3.0个月95% CI: 2.7-3.7OFI6个月：5.5个月95% CI: 4.8-6.5(p0.
17、0001),中位OS：OFI6个月：8.8个月95% CI: 7.5-10.5OFI6个月：16.8个月95% CI: 15.3-19.6(p0.0001),PFS,OS,Chibaudel B et al Eur J of Cancer 2013,无OXA间期与OXA再诱导的PFS和OS,FP + oxaliplatin +BEV(24 weeks),Previously untreated mCRC (N = 852),AIO 02072,Observation,PD,Primary endpoint: noninferiority in time to failure of strate
18、gy (TFS),CRPRSD,FP + BEV,CAPOX + BEV(18 weeks),Previously untreated mCRC (N = 558),CAIRO31,Cape + BEV,Observation,PD,Primary endpoint: superiority in PFS2 (maintenance and reinduction),CRPRSD,BEV,mCRC, metastatic colorectal cancer; R, randomised; BEV, bevacizumab; Cape, capecitabine; FP, fluoropyrim
19、idines; CR, complete response; SD, stable disease; PR, partial response; PD, progressive disease; Re Ind, Re-induction.1. Simkens, et al. Lancet. 2015; 2. Hegewisch-Becker, et al. ESMO 2014.,R,R,原方案再次诱导,原方案再次诱导,mCRC一线维持治疗策略：CAIRO3 & AIO 0207,奥沙利铂为基础的CT方案+Bev再次诱导是mCRC一线维持治疗策略的组成部分,1. Tournigand C et
20、al. Lancet Oncol 2015 (sous presse); 2. Simkens LH et al. Lancet 20153. Hegewisch-Becker S et al. Lancet Oncol 2015; 4. HJ Lenz et al. A5010; ESMO 2014,目录,靶向药物耐药机制探讨抗血管生成药物：贝伐珠单抗抗EGFR单抗：西妥西单抗靶向药物的临床持续用药策略抗血管生成的维持与跨线策略三药CT+Bev的持续治疗策略抗EGFR的跨线策略？,抗EGFR单抗：跨线研究未达到首要终点,Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstra
21、ct LBA-09,亚组分析提示仅四联野生患者才能从西妥昔单抗跨线治疗中获益,CAPRI GOIM跨线研究,PFS (n=153 ITT)当地实验室评估为KRAS外显子2野生型患者,CAPRI GOIM亚组分析西妥昔单抗跨线治疗仅在四联野生患者中体现出PFS获益，任意突变患者中不及化疗,* 在后续至少出现一项突变Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstract LBA-09,总 结,不同靶向药物的耐药机制指导临床不同的用药策略药物治疗mCRC的mOS稳步维持在30个月的高峰，得益于靶向药物的研发及治疗方案的合理布局寻求现有药物最大化使用及组合方案，与研发新药物同样重要抗血管生成药物一线、维持、跨线的整体治疗策略最大化mCRC患者OS,谢 谢！,
