1、晚期NSCLC整体治疗策略现状与未来,老年呼吸、消化，综合肿瘤内科吴 瑾,目录,晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变总结,目录,晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变总结,2016NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V6,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本
2、进行分子检测；劝告戒烟,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变,EGFR突变(+)ALK基因(+),EGFR突变(-)ALK基因(-),EGFR突变未知ALK基因未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确组织学类型,明确分子分型,如何进行晚期NSCLC患者整体治疗？,患者的一般状况，PS评分，器官状况其他：患者的意愿，费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线/三线治疗,分析战略战术,目录,晚期N
3、SCLC的治疗路径与整体治疗策略晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变总结,鳞癌患者目前的整体治疗策略,鳞癌的特征,驱动基因靶点少，无有效的靶向治疗药物贝伐单抗不能用于鳞癌二线治疗的标准方案为多西他赛EGFR-TKI二线化疗,ECOG 1594回顾性研究晚期NSCLC鳞癌一线治疗：健择/顺铂疗效卓越,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,JMDB研究鳞癌亚组：基线人口学与疾病特征,Scagliotti GV, et al. The O
4、ncologist 2009; 14:253-263.,晚期NSCLC鳞癌一线治疗健择/顺铂较力比泰/顺铂显著延长OS与PFS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 14:253-263.,CECOG 研究健择 /顺铂一线有效的患者，健择同药维持,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,CECOG 研究健择同药维持治疗：显著延长患者TTP,健择组：6.6个月BSC组：5.0个月P0.
5、001,研究全程,维持阶段,健择组：3.6个月BSC组：2.0个月P80患者OS,KPS80: n=99KPS80: n=107,OS(始于诱导),OS(始于维持),Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,IFCT-GFPC 0502 研究,Prol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.,主要终点：PFS次要终点：OS、毒性反应和症状控制,IFCT-GFPC 0502 研究健择同药维持治疗：显著延长患者PFS,Prol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(
6、28): 3516-24.,2016NCCN指南晚期NSCLC鳞癌同药维持治疗：健择,NCCN guideline NSCLC 2015.V6,晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,2016NCCN指南晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛,NCCN guideline NSCLC 2015.V.6,晚期NSCLC鳞癌：关注整体治疗,Scagliotti GV, et al. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK,晚期NSCLC鳞癌整体治疗一线治疗：健择/联合铂
7、类二线治疗：多西他赛,Necitumumab在晚期NSCLC鳞癌 维持治疗的SQUIRE研究,Necitumumab维持治疗的疗效及安全性：SQUIRE III期研究,Ciuleanu T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.03.,OS & PFS,*多元回归Cox模型联合基线其他因素(年龄，ECOG，性别，转移病灶数目，LCSS，血红蛋白及白细胞数目，靶病灶数目)获得相同的OS HR,Ciuleanu T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.03.,不良事件,Ciuleanu T, et al. 2015 WCLC Abstr
8、act ORAL32.03.,药物暴露及后续治疗,Ciuleanu T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.03.,鳞癌亚组：FISH+患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS 5.4月,Herbst RS, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01.,思考,EGFR FISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？,Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05.,值得期待！,2015WCLC上， Hirsch FR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提
9、示EGFR FISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。,总结,SQUIRE研究设计并未将Necitumumab维持治疗部分分离亚组分析显示维持治疗组相对与对照组OS、PFS均能获益(OS HR=0.85；PFS HR=0.86)与总SQUIRE研究获益一致EGFR FISH 阳性患者经 Necitumumab治疗后有更长的OS获益化疗完成后，Necitumumab维持治疗毒性可控，最常见不良事件为低镁血症及皮疹,Ciuleanu T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.03.,突变未知及野生型非鳞癌患者目前的整体治疗策略,未知人群：能否基于临
10、床特征来选择靶向药物？,36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,在辨别哪些患者适用TKI治疗时，依据临床特征来筛选并不准确！,无疾病进展生存(PFS),ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR突变：EG
11、FR-TKI药物疗效的预测因子,突变未知及野生型NSCLC患者：首选化疗,对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不使用针对这些靶点的靶向药物EGFR、ALK突变状态未知及野生型患者，首选化疗,Lowell E. S et al. J Clin Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4362-70.,化疗方案的选择,JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),化疗方案的选择,东亚裔亚组(EGFR突变状态未知)：力比泰获益趋势与全球人群一
12、致,Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688695.,非鳞癌,化疗方案的选择,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),恶心P=0.004,呕吐p=1.0,脱水(任何分级)P=0.075,脱发(任何分级)P0.001,疲乏P=0.143,发热性中性粒细胞减少P=0.002,患者(%),3/4级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,化疗方案的选择,晚期NSCLC非鳞癌（尤其EGFR突变状态未知
13、）患者：优选力比泰,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,?,晚期NSCLC患者的疗效改善,NSCLC协作组. BMJ 1995;311:889-909, Schiller JH, et al. N. Engl J Med. 2002;346:92-98,2-4BSC,6-8铂类单药,8-10 含铂双药,181614121086420,中位生存期,1970s,1980s,1990-2005,PARAMOUNT研究：力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌(EGFR突变状态未
14、知)患者PFS,力比泰同药维持：显著降低患者疾病进展风险40%,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902. Scagliotti GV, et al. Lung Cancer. 2014 Sep;85(3):408-14.,PFS（维持治疗阶段）,PFS（自诱导开始）,HR=0.60 (0.50-0.73)p0.001,PARAMOUNT研究：力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌(EGFR突变状态未知)患者OS,力比泰同药维持：显著降低患者死亡风险22%,OS（维持治疗阶段）,OS（自诱导开始）,Paz-Ares L,
15、et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT：力比泰继续维持治疗不影响患者生活质量和体力状态,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,2016NCCN指南推荐：力比泰同药维持治疗（I类证据）,NCCN guideline NSCLC 2015.V6,2014 ESMO专家共识：同药维持仅推荐力比泰（A级推荐+I类证据）,Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.,ORR,非鳞癌一线治疗疗效能否进一步优
16、化？,PFS,OS,非鳞癌化疗+贝伐珠单抗治疗,VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子1-4抗血管生成应尽早、持续使用,肿瘤持续需要VEGF以纳入新的脉管系统5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，即使在出现继发通路时2,3,6,7,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 7. Melnyk, et al. J Urol 1999.,贝伐珠单抗作用三大机制,1.
17、 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne
18、 KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl
19、 J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.
20、18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J He
21、patol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,BEYOND：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III
22、期临床研究,* 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PD = 疾病进展; R = 随机; ORR = 客观缓解率; HR = 风险比; VEGF-A = 血管上皮生长因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2; EGFR =表皮生长因子受体Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,贝伐珠单抗联合一线化疗较单纯化疗PFS延长2.7月,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,贝伐珠单抗联合一线化疗较单纯化疗O
23、S延长6.6月,数据截止时间 2014年4月30日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLC显著提升患者的ORR,更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究和国内其他试验相比，一线化疗联合贝伐珠单抗显著延长PFS及OS,JMIL2009,BEYOND2011,Bev/Pac/Cab,Pem/Cis,Pac/Cab,Gem/C
24、is,PFS(月),JMIL2009,BEYOND2011,Bev/Pac/Cab,Pem/Cis,Pac/Cab,Gem/Cis,OS(月),24.3,BEYOND： 中国非鳞癌人群ORR达到化疗2倍,贝伐珠单抗联合化疗显著提高ORR和DCR,化疗+贝伐珠单抗,单纯化疗组ORR/DCR数据来自：JO19907, ECOG4599, AVAiL, JMDB, JMIL等研究Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5:1416-1423.29. Niho
25、S, et al. Lung Cancer 2012; 76:362-367. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. Reck M, et al. Ann Oncol 2010; 21(9):1804-1809.Patel JD, et al. J Clin Oncol 2013; 31:4349-4357. Zhou C, et al. 2013 WCLC Abstract MO06.13. Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290.Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstra
26、ct 0057. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740. Tsai CM, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1092-1097.Miller VA, et al. 2012 ASCO Abstract LBA8002. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. Wu YL, et al. Lung Cancer 2014; 85:401-407.,2线使用贝伐单抗效果不如一线使用,Heist RS. J Thorac Oncol. 2008
27、;3:1153-1158; Adjei AA. J Clin Oncol. 2010. 28:614-619; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer. 2013 Sep;14(5):495-501; Herbst RS.J Clin Oncol 2007;25:4743-4750; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:335-338,中国晚期单纯野
28、生型非鳞NSCLC一线治疗的PFS/OS结果，A+化疗显著优于其他化疗,BEYOND,FAST-ACT-2,IPASS,BEYOND,FAST-ACT-2,IPASS,PFS,OS,n=85,n=67,n=62,n=50,n=85,n=67,n=62,n=50,Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290.Maemondo, et al. N Engl J Med 2010,调整后的HR=0.71 (0.530.95)Log-rank p=0.02,未调整的HR=0.72 (0.550.94)Log-rank p=0.01,（TAILOR研究）,非鳞癌野生型二
29、线治疗化疗疗效优于TKI（TAILOR研究）,BUT不能用Tailor/Delta/CTONG0806来指导二线未知腺癌人群使用化疗,中国腺癌患者,EGFR检测患者20%,TailorDeltaCTONG0806,Tailor/Delta/CTONG0806 均入组的纯野生患者，而二线未知腺癌患者中突变率高达51.8%,Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162.,大量中国EGFR基因状态未知患者可能存在EGFR突变,Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162.,EGFR未知非鳞癌患
30、者的二线治疗选择仍是现实问题,突变状态未知腺癌二线治疗：TKI 优于培美曲塞（韩国III期研究）,TKI胜出,概率,5.1,7.2,1.00.80.60.40.20,时间 (月),010203040,特罗凯 (n=119) 吉非替尼 (n=410),p0.001,台湾研究：不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长,中位PFS(月)7.25.1,CTONG0901二线及以上数据提示： 厄洛替尼PFS 达11.4月，吉非替尼PFS达7.9月,风险比（95% CI）：0.54（0.28-0.79）,风险比（95% CI）：0.67（0.43-1.07）,Jin-Ji Yang, et al. 2015
31、 WCLC MINI16.13.2015 CTONG年会,ARIES：进展后接受安维汀继续治疗者OS更长,(*BBP: bevacizumab beyond first PD 首次进展后继续安维汀治疗),（*ppOS：定义为从首次PD开始计算）,Leon L, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016 Jan 8.Epub ahead of print,AvaALL：贝伐珠单抗进展后跨线治疗的IIIb期研究,主要研究终点：OS次要研究终点包括PFS, 安全性, QoL与生物标志物正在积极入组患者，预计2016年公布初步研究结果,* SOC2: 二线治疗NS
32、CLC的有适应症的药物 SOC3及以上：研究者选择具有适应症的药物(standard of care)Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 12(6):407-411.,CHECKMATE 057主要研究终点: OS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,POPLAR：PD-L1表达亚组TC1/2/3或IC1/2/3中期OS（N=195）,A未分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,EGFR野生型非鳞癌二线建议使用化疗， T
33、KI 对野生型非鳞癌疗效不佳，仅建议在后线患者无法耐受化疗或挽救性治疗使用 EGFR未知型仍然建议尽量明确突变状态，对于无法明确的不吸烟腺癌人群二线可考虑选择使用TKI治疗非鳞癌后线治疗可尝试贝伐单抗的持续治疗和免疫治疗,非鳞癌后线治疗选择,总 结,EGFR野生/未知非鳞癌多线治疗策略：,治疗线,二线及以上： （可A+跨线或PD1/PDL1）,突变阳性非鳞癌患者目前的整体治疗策略,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4
34、. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.,一代EGFR-TKI获得性耐药后诊疗思路,IC50 相关性,100x,10x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不
35、可逆制剂,AURA研究设计AZD9291在晚期NSCLC EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究,I期：剂量爬升和扩展首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD, PK, 有效性的初步评估,Cohort 120 mg,阳性,Cohort 240 mg,Cohort 380 mg,Cohort 4160 mg,阳性,阳性,阴性,阳性,阴性,剂量爬升未进行T790M状态的筛选,剂量扩展T790M状态由地方实验室检测后中心实验室确认(cobasTMEGFR突变检测)或中心实验室检测,Cohort 5240
36、mg,阳性,一线EGFRm#,Rolling six design,一线 EGFRm#,T790M 人群,II期剂量扩展: AZD9291 80 mg qd治疗T790M阳性EGFR TKI治疗进展后NSCLC,Cytology,活检*,活检*,扩展人群,I期研究,II期研究,Jnne PA, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Feb 22.,Tablet#,阴性,*Paired biopsy cohort patients with T790M positive tumours; safety and efficacy data only rep
37、orted here; #Prior therapy not permissible in this cohort; #Not selected by mutation status, US only; T790M positive from cytology specimen, Japan only,AURA II期研究结果肿瘤缓解,所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化,James Chih-HsinYang et al,2015 WCLC MINI16.06,注：研究者评估ORR为71%(95% CI 64,77)；数据截止时间为2015年5月1日；供疗效评估的患者数n=199,第三代
38、EGFR-TKI同样会出现耐药,15例患者一代TKI进展，T790M+，应用AZD9291后耐药，经检测发现三种类型：6例出现C797S5例仍保持T790M，无C797ST790M缺失,Thress KS et al, Nat Med.2015 Jun;21,发现AZD9291获得性耐药机制-C797S突变,克服EGFR-TKI耐药进行中的研究,克唑替尼用于ALK+患者的研究,PROFILE 1014：,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日a 通过IRR进行评估b 单侧分层log-rank检测,PROFILE 100
39、1100510071014研究证实 克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效,对于ALK阳性患者，力比泰是化疗优选,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,PROFILE 1007生存分析,NCCN指南（NSCLC, 2015. V4）,根据三大因素决定是否进展后继续使用克唑替尼：症状、转移部位、单/多发病灶, Ceritinib在中国尚未获批,中止/完成化疗计划以开始克唑替尼治疗,无症状进展继续克唑替尼治疗,孤立转移 :继续克唑替尼+局部放疗全身多发转移： Ceritinib或化疗,克唑替尼 vs 二代ALK抑制剂,Yang CH, et al. 201
40、2 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-LUNG 3&6：对于EGFR突变患者，力比泰的疗效,患者未来的治疗选择,目录,晚期NSCLC的治疗路径与整体治疗策略晚期NSCLC鳞癌的整体治疗：现状与未来晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗：现状与未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变总结,一线治疗,二线治疗,维持治疗,现在,鳞癌患者,晚期NSCLC患者的整体治疗,健择,未来,更多新靶向药物及包括免疫药物在内的药物研发探索,突变未知/野生型非鳞癌患者,现在,未来,力比泰,未知患者进行基因检测，更多新靶向药物及免疫药物研发探索,突变型非鳞癌患者,现在,未来,精确定位靶点，探索化疗与靶向药物、免疫药物的更好结合,力比泰,谢 谢！,
