1、,中草药相关性肾损害,阳 晓,Medicinal herbal extracts renal friend or foe?,Herbal extracts with potential renal benefits,renal protection from toxic substances or drugs; potent, specific renal anti-oxidant effects;cancer antiproliferative effects specific to the kidneys; being beneficial in renal disease or fail
2、ure.,Among the herbs, polyherbal formulae and fungi with potential renal benefits areCordyceps sinensis（冬虫夏草）Sairei-to（柴苓汤） Rheum spp（大黄）Salvia miltiorrhiza（丹参）and its component magnesium lithospermate B （丹参酚酸B镁 ） others.,“Herbs for health，but how safe are they？” Int Public Health 2001.342：1686-1692
3、中草药一向被人们认为毒副作用少、使用安全。近年来，随着中草药不断走向世界，某些中草药的毒副作用，特别是中草药肾损害的问题，引起了国内外医学界的广泛关注。,1993年，比利时学者Vanherweghem报告了2例因服含“防己”的减肥药引起慢性间质性肾炎甚至肾功能衰竭病例，并称其为“中草药肾病”（Chinese-herb nephropathy，CHN）1998年报道：至1998年已有100余人因服该减肥药导致慢性肾损害，其中1/3已接受肾移植。 Lancet 1993; 341: 38791.,马兜铃酸肾病Aristolochic Acid Nephropathy,A name more spe
4、cific and in most cases preferable to the commonly used term Chinese herbs nephropathy.,Paucicellular Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy,2001年美国FDA宣布禁止销售和使用含AA中药，欧美及东南亚国家相继采取类似行动,A、确认含有马兜铃酸的植物,马蔸铃，尖叶马蔸铃,阿根廷马蔸铃,攀木马蔸铃,铁线莲状马蔸铃（欧马蔸铃）,舟叶马蔸铃 ,美丽马蔸铃 ,尹氏马蔸铃 ,印度马蔸铃, 圆根马蔸铃,蛇根马蔸铃,香港马蔸铃,棉毛马蔸铃 ,大马蔸铃 ,欧洲马蔸
5、铃 ,广西马蔸铃四川朱砂莲 天仙藤防己,广防己,汉中防己 加拿大细辛 关木通 ,广木通青木香,B、可能混杂有（或误用）马蔸铃酸的药物,木通 ，五叶木通 ，三叶木通，白木通 ，小木通，柴木通，川木通 杜蘅，北细辛，东北细辛，细辛 ，华细辛，汉城细辛，朝鲜细辛 ，铁线莲 ，棉团铁线莲（山蓼） ，山铁线莲（绣球藤） ，皱皮铁线莲 威灵仙，铁脚威灵仙 青藤 ，美国青藤 ，毛青藤硬毛木防己 ，印度防己 ，樟叶木防己，毛木防己 ，日本木防己 ，粉防己，汉防己 ，称钩风 ，中华称钩风 北山豆根 ，云木香（木香） ，川木香,Case Report,A 49-year-old male had no histo
6、ry of illness before Aug 1999, at which time progressive sciatica（坐骨神经痛） began to bother him. CT performed at a local clinic revealed L4-5 intervertebral disc herniation (HIVD).The man took a Chinese herbal remedy (called Duhuo Tisheng Tang 独活寄生汤）, at a dose of one packet daily, from Oct.1999 until
7、Feb. 2000 for lower back pain.This treatment alleviated the symptoms. However, he later developed nausea, particularly associated with taking the herb. Therefore, the herbal medicines were discontinued owing to nausea and headache. At that stage he had taken 400g of herbal powder containing 66.7g of
8、 Xi Xin.,All clinical findings were normal, except for an increase in blood pressure (BP) of 180/100 mmHg. Urinalysis revealed trace proteinuria and glycosuria without pyuria and hematuria.white blood cells 7500/L; hemoglobulin 10.9 g/dL; hematocrit 31.1%; and platelet 217,000/L. Then, losartan 50 m
9、g per day was prescribed, followed by a gradual improvement in renal function.,According to a recent analysis of aristolochic acid in nine sources of Xi Xin collected from China, the concentrations of AA-I were found to range from 3.3 ng/mg (Asarum sieboldii) to 3376.9 ng/mg (Asarum crispulatum).App
10、lying HPLC to determine the amounts of AA-I and AA-II in the Duhuo Tisheng Tang sample ingested by the patient, It was found AA-I and AA-II concentrations of 239.687 and 606.15 ng/mg, respectively. Since the patient took in total 400g of Chinese powder, up to 95874800 ng AA-I were ingested. Yang HY，
11、et al：J Nephrol. 2006;19(1):111,C、含有木通、防己和马兜铃酸的成药,八正丸 纯阳正气丸大黄清胃丸 当归四逆丸导赤丸 跌打丸妇科分清丸 冠心苏合丸辛夷丸 十香返生丸济生桔核丸,文献报道产生肾毒性的中药(1),祛风湿药：铁脚威灵仙、大枫子、臭梧桐、 千年健、雷公藤、昆明山海棠、 苍耳子、防已、寻骨风逐水药： 乌椿根皮、牵牛子、商陆、 甘遂、大戟、芫花利水药： 关木通、防已止咳平喘药：马兜铃活血药： 益母草、水蛭,文献报道产生肾毒性的中药(2),行气药： 厚朴清热解毒药：土牛膝、土荆芥、山豆根温阳药： 乌头类包括川乌、草乌、附子熄风药： 蜈蚣、全蝎安神药： 朱砂、朱砂
12、安神丸抗肿瘤药： 山慈姑、斑蝥外用药： 雄黄、轻粉、砒霜、拔毒膏、红升丹等,文献报道产生肾毒性的中药(3),其它：鱼胆、相思子、黑豆、望江南子、土贝母、 苦楝皮、北豆根、天花粉、胖大海、蛇胆、 巴豆、芦荟、生蜂蜜、金樱根、泽泻、钩吻、 绿矾、番泻叶、 虎杖、侧柏叶、补骨脂、大蒜 槟榔、荜澄茄、肉桂、丁香、柴胡、萱草根、 大青叶、松节、海马、鸦胆子、山道年、 洋金花、密陀僧、白花丹、黄独、红娘子、 六轴子、铅丹、乌柏、油酮子等,中草药肾毒性产生的原因,There are thousands of people who take herbal medication each year. There
13、fore，why did only a few people develop renal disease？ Am J Nephrol 2001：21：441-446,国内学者看法,（一）中医药应用没有遵循辨证施治和中病即止的原则,辨证施治是中医治病的灵魂，中医的辨证用药是保证用药安全的有效方法之一。通过四诊合参，辨明病因、病机，然后确定治则、方药，以减少药不对证所致的毒副作用，如阴虚内热而误用生麻黄辛温发汗，则可能因药不对证而造成大汗亡阴，反而加重病情。,讲究组方配伍：中药组方严格按“君、臣、佐、使”的原则，为减少中药的毒副作用提供了一条有效途径，如二陈汤中以生姜制半夏之毒正确炮制减毒：减毒增
14、效、转变药性。如乌头类中药经正确炮制后其毒性相差近千倍，而其镇痛作用却无明显变化。,控制用药剂量：药物的剂量和其毒副反应的程度有直接关系，“中病即止”是前人保证用药安全的重要原则。在现代中药药理中更是明确提出了“极量”或“临界量”的准确界限。改变煎药方法：通过不同的煎药方法如先煎、后下、溶化（烊化）、另炖或另煎、冲服等，达到增强中药的疗效、减轻中药毒副作用的目的。,对中药复方的研究发现，中药复方中化学成分的相互间作用变化产生于诸药群煎共煮过程。在正确配伍的前提下，其增效表现：变化后的物质基础药效比原来成分的药效好；降低原有药物的毒性，提高了药物的安全性；某些成分促进了有效成分的溶出量，间接产生
15、增效的效应。但若配伍不当，情况则可能相反。,比利时所报道的减肥处方为注射剂（每周1次，洋蓟提取物0.2mg，氨茶碱0.5mg）胶囊A(口服,日3次。芬氟拉明和安非拉酮各17-25mg，甲丙氨酯0-50mg)胶囊B（口服，日3次。波希鼠李皮粉20-150mg，乙酰唑胺25-45mg，颠茄提取物1-2mg，粉防己粉和厚朴粉各100-200mg）,复方中同时使用了针剂、复方西药和天然药粉或粉状提取物，且中草药未经任何煎煮过程，保留了药物原有的毒性；中药之间、西药之间、中西药之间，针剂与粉剂之间可能产生相互作用。粉剂可能比方药汤剂中马兜铃酸的含量要高得多，如使用的是广防己粉，用量不大则可能是长期服用蓄
16、积中毒；如果使用的是广防己提取物，则可能是过量所致。减肥过程中限制饮食所致的容量不足，药物毒性成分吸收增加，也可能是造成这种肾病的原因之一。,（二）药物的误用,来源不同，品种差别很大： 关木通、川木通、白木通来源较多，名称混乱： 广防己（滇防己，白木香） 木防己（广防己，土防己） 汉中防己（防己，青木香） 粉防己（汉防己，白木香）,关木通（马兜铃科马兜铃属）,川木通（毛莨科铁线莲属）,白木通（木通科木通属）,在英国报道的2例患者可能因疏忽将关木通当作川木通使用。关木通中的主要活性成分马兜铃酸，单次口服10g即可引起中毒，而这种剂量非常接近常用量。我国中毒病例多发生在长江以北的关木通产区，而川木
17、通产区未见中毒病例的报道。,广防己:马兜铃科植物木防己的根 (滇防己，白木香),木防己防己科植物木防己的根 ( 广防己，土防己),汉中防己:马兜铃科植物异叶马兜铃的根 (防己，青木香),粉防己防己科植物石蟾蜍的根 (汉防己，白木香),在比利时等先后报道的“中草药肾病”的患者中可能是“误用或不经意地”（misuse 或 inadvertently）将广防己代替了粉防己。,（三）剂量不合理,任何一种药物，都有其规定的安全剂量范围，在过量使用的情况下均会表现出其特定的器官毒性。本草书籍中，常在每一味药物的性味之下，标明“有毒”或“无毒”等字样。,药物都各有偏性，这种偏性就是“毒”；“药以治病，因毒所
18、为。所谓毒药，是以气味之有偏也。盖气味之正者，谷食之属是也，所以养人之正气。气味之偏者，药饵之属是也，所以去人之邪气。其为故也，正以人之为病，病在阴阳偏胜耳” （明代医家张景岳）；有毒和无毒是相对的。以人参为例，大量久服，可致口鼻出血，甚至死亡。,北医大崔太根等报道：经2个月的观察，药典法定剂量关木通（3-6克）水煎剂对大鼠肾功能及间质结构无明显的不利影响。分别给予大鼠10、50或100mg/kg马兜铃酸灌胃，3天内出现肾损害。给予小鼠成人剂量20倍的关木通煎剂，连续7天，可见肾损害。,国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大，在10-120克，多数为30克以上。因此在临床上必须增加依法（药典
19、）应用中药的概念。,（四）对于药物肾损害的危险因素缺少了解,在传统中药书籍中，使用木通时应注意禁忌症：凡精滑气弱，小便频数，内无湿热，温病伤津及孕妇均忌用。在存在肾损害的危险因素的时候使用药物，可增加药物肾损害的可能。如高龄、腹泻、减肥、原发性肾脏疾病和糖尿病等,（五）药物制作工艺的粗糙,如雷公藤多甙广泛用于肾脏病及风湿性疾病的治疗，但是不同厂家的产品毒副作用不同进一步改进生产工艺、提高产品质量对于减少药物的毒副作用有十分重要的现实意义,国外学者的观点,Additional phytotoxins within Chinese herbal medicines.,Although AA has
20、 been targeted as the cause of AAN，at least three reports have hypothesized that there have been cases of phytotherapy associated interstitial nephritis caused by a combination of phytotoxins within Chinese herbal medicines.In each of these cases, the clinical presentations and biopsies were nearly
21、identical to the cases in Belgium. There was no supporting evidence for the existence of other phytotoxins.,The Environmental Toxins,Arlt et al. noted that the chronic tubulointerstitial disease, Balkan endemic nephropathy, is closely associated with chronic oral intake of food contaminated with the
22、 fungal mycotoxin(霉菌毒素）, ochratoxin A (赭曲毒素A,OTA).Ochratoxin-related DNA adducts were found in a few tissues from AAN patients in Belgium. it is possible that long-term consumption of small amounts of OTA combined with short-term exposure to AA may play a role in the urothelial malignancy in Belgium
23、.,HerbDrug Interactions,Coadministration of St Johns wort (Hypericum perforatum) and cyclosporin results in the rapid depletion of the immunosuppressant. Another interaction of concern involves the poly herbal mixture, Sho-salko-to(小柴胡汤）, which increases blood concentrations of prednisolone,Toxicity
24、 from heavy metals and adulterants within herbal extracts,Analysis of 260 products collected from Californian retail herbal stores, finding that 32% contained undeclared pharmaceuticals or heavy metals. Including Ephedrine(麻黄素）, chlorpheniramine（氯苯吡胺）, methyltestosterone（甲基睾丸酮）, phenacetin（非那西汀）, le
25、ad（铅）, arsenic（砷）， mercury （汞） and thallium （铊）,Conclusions,the inherent properties of the herb are not the only source of herb-associated renal disordersherbdrug interactions, mistakes in dosage and identification, and contaminants within the mixture are all issues of concern.Wojcikowski K ，et al：N
26、ephrology (Carlton). 2004 ;9:313-8.,马兜铃酸致肾损害机制,AAN发病机制不清，存在多种观点：细胞毒假说肾缺血假说免疫反应假说AA-DNA加合物（adducts）致病假说等 在上述假说中除细胞毒假说外，其它均缺乏充足证据。,（一）细胞毒假说,黎磊石院士提出细胞毒假说：木通所致肾损害可能是因其成分（如AA）“具有胞浆毒的特性，长期滞留于细胞内带来慢性肾损害”。肾小管上皮细胞的坏死或凋亡肾小管上皮细胞转分化肾间质成纤维化活性增高,AA-DNA加合物（adducts）致病假说,马兜铃酸的DNA加成物样作用，致使调控细胞周期的p53基因突变，可能是马兜铃酸致癌机制,（
27、三）肾缺血假说,AAN患者具有明显的小动脉病变，管壁增厚，管腔狭窄，故认为马兜铃酸使肾小血管壁增生、变厚、狭窄，引起缺血，致使小管-间质纤维化。,六、治疗及转归,目前尚无成熟的治疗方案Vanherweghem等对12例Scr为247.5317.68mol/L的CHN患者，给予泼尼松龙1mg/kg/d治疗，1个月后每2周减0.1mg/kg/d，以0.15mg/kg/d作为维持量，观察1年，结果治疗组6个月及12个月后Scr明显低于未行治疗的对照组。,Scr,1年后治疗组12例中仅2例需透析治疗，而对照组23例中有16例需进行透析。作者认为类固醇激素对本病具有一定疗效，不过需进行更多的临床验证。除
28、该文使用激素治疗的报道外，尚未见其他的治疗措施报道。,类固醇激素治疗的适应症及具体用药方案（始量多少、如何减量、维持多久）目前尚无定论。治疗机制也不甚清楚，可能与其强大的抑制细胞因子作用及抗纤维化作用密切相关,辨证选择有效中药，前瞻性防治中草药肾毒性。有学者提出用炮附子防治关木通中毒的思路，研究正在进行中,总之:目前尚无中草药肾损害的治疗方法;除停药，一般按急慢性肾功能不全处理外，可以考虑使用冬虫草、糖皮质激素或钙内流拮抗剂，而这些治疗目前尚无完整临床资料;积极开展中草药肾损害的干预研究十分必要。,转归,中草药肾损害预后严重。比利时确诊的100多名“中草药肾病”患者己在至少70名患者接受了能移
29、植或透析治疗。在肾替代疗法阶段并发症多，如肿瘤等。,七、预防中草药肾病的对策,1. 充分认识中药肾毒性的危害性，合理使用中药,我国尚有不少民众常以中药疗效独特，较西药相对安全、低毒而自满，不愿意多说中药的不良反应，这是认识上的一个严重误区。应消除“中药安全无毒”的错误观点。对于关木通以及其他对肾脏有明确不良反应的药物，应作出公告，在与该类药物有关的饮片、中成药的说明书上应有醒目标志，明确说明其适应症、用量及可能引起的毒副作用，以引起医生及病人的警惕。,坚持辨证施治原则，避免中药的不合理使用，包括复重使用、剂量过大等。用药过程中注意肾功能的变化，尤其是小管功能的检测，对于尽早期发现肾损害十分必要
30、。,2. 加强中草药肾毒性的临床研究,就现阶段文献和临床资料,具有肾毒性的单味中药可能性有近百种其中的数十种在药典和中药大词典中并未注明;其中某些中药的肾毒性可能被夸大也可能有存在肾毒性但尚未被发现者 对这些药物极有必要进一步研究。,3. 加强中草药药代动力学研究,由于中草药应用过程缺少明确的体内过程及量效关系的理论依据，因此必须加强这方面的研究。关木通在较大剂量时则出现毒性甚至死亡，但是新近的研究显示在药典剂量下并不会对大鼠肾脏功能和结构产生损害。此外，不同产地的木通毒性大小亦不同。类似的研究对于减少中药肾毒性的产生，指导临床有非常重要的意义。,4. 强化中药新药开发过程中的急慢性毒理试验,
31、既往的药物开发研究中毒性实验只注重药物对肾脏滤过功能的影响，具体工作仅限于肌酐、尿素氮等指标的检测，对隐匿的进行性小管-间质损害未予重视某些药物急、慢性毒性实验研究未发现明显的肾毒性，但随着临床长期广泛使用，其引起肾损害的临床报道愈来愈多因此新药开发研究应该加强这方面的工作，如开展尿酶的检测、小管-间质的形态学观察等，从而更好地证明新的肾脏安全性。,5. 利水渗湿药和祛风胜湿药和其他含马兜铃酸重要是研究的重点,肾脏疾病和风湿性疾病大多病程较长，需要长期用药，且利水渗湿药在肾内科使用频率高、引起肾损害的临床报道最多，而且利水渗湿药既往的药理研究基础薄弱过去的药理研究仅局限于药物的利尿作用及效价，而缺少长期使用对其作用的主要靶位（小管-间质）的影响的研究。利水渗湿药中的木通所致肾损害已经得到重视和深入研究，其他利水渗湿药可能也有类似的不良影响。,中草药肾损害问题的提出，可以说给中医药的发展提出了挑战，甚至可能对中医药的发展带来不利影响。必须有一个正确的认识：既不应谈“马（马兜铃酸）”色变，人云亦云，妄自菲薄；也不应不屑一顾，掉以轻心；应重视它、研究它，并最终科学地认识它。,结 语,谢谢,THANK YOU,
