1、第二章药物效应动力学 -药物对机体的作用,内容: 药物的基本作用 量效关系与构效关系 药物的作用机制,第一节药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用（drug action）是指药物与机体 组织间的初始作用，是动因，是分子反应机制， 有其特异性(specificity) 药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和形态上的改变，是结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity),酚妥拉明：阻断受体 - 血管舒张 - Bp - 休克 作用 - 效应 作用 -效应,（一）、药物的作用方式,局部作用药物进入血液循环之前，在用药局部
2、所发挥的作用。 吸收作用指药物随血液循环运行到全身所发挥的作用，也称“全身作用”。,硫酸镁,地高辛,（二）、对因治疗和对症治疗,对因治疗(etiological treatment): 用药目的在于消除原发致病因素，彻底治愈疾病，或称治本。 对症治疗(symptomatic treatment): 用药目的在于改善症状，或称治标。,抗生素,降压药、解热镇痛药,原发作用：又称直接作用。 继发作用：又称间接作用。,（三）、原发作用和继发作用,地高辛 强心 利尿,（四）、药物作用性质,1. 调节功能：调整机体的生理生化功能。 兴奋(excitation)：使机体器官原有功能提高。 抑制(inhibi
3、tion)：使机体器官原有功能降低。 过度兴奋转入衰竭(failure)。,2. 抗病原体、抗肿瘤3. 补充不足 也称补充疗法(supplementary therapy) 或替代疗法(replacement therapy)：补充营养物质或内源性活性物质的不足。 营养疗法：补充氨基酸、葡萄糖、铁等。 替代疗法：补充内源性物质不足。 （甲低、糖尿病）,B药,A药,心脏收缩,胃肠收缩,膀胱收缩,子宫收缩,有,有,有,有,有,无,无,无,药理作用,不良反应,多,?,少,?,二、药物作用的选择性、特异性、两重性,选择性 - 在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组
4、织没有作用或没有明显作用。 意义：选择性高，针对性强，作用范围窄, 不良反应少。 影响因素：药物分布、亲和力。,特异性 - 药物的化学结构使药物产生的化学反应具有专一性，由此带来的药理效应也具有专一性。 影响因素：药物化学结构。 注意：药物作用特异性强并不一定会引起 选择性高的药理效应。两者并一定平行。,两重性 指药物既有治疗作用，又有不良反应。 防治作用 符合治疗目的、能达到防治效果的作用。 预防作用 治疗作用 对因 对症 不良反应 不符合用药目的甚至对病人带来不利的 作用。, 抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍是好药。 1961年，“反应停”事件建立了药物不良反应监测制度。,南京医科
5、大学药理教研室 汪红仪,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,海豹肢畸胎 (Phocomelia),Francis Kelsey,南京医科大学药理教研室 汪红仪,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,南京医科大学药理教研室 汪红仪,Institute of Clinical Pharmacology Central South University,反应停 (沙利度胺),动物无致死量， “无毒性” 镇静剂 1957西德上市，在欧洲被
6、 广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg致畸），1959-1962共发生10000余例,三、不良反应 (adverse reactions, ADR),1.定义：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。（可预知）2.药源性疾病(drug-induced disease)：少数较严重而较难恢复的不良反应。（神经性耳聋）,不良反应分类,1副作用(side reaction)：药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。 注意：药物选择性低，副作用多。 随用药目的的改变而变。 可预知，但难避免。（抗过敏药物）,2毒性反应(toxic reaction): 指
7、药物剂量过大或用药时间过长致蓄积过多时机体发生的危害性反应。 急性毒性 损害心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统 慢性毒性 影响肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致、过敏,副作用与毒性反应区别,3后遗效应(residual effect) : 指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉现象（安定）,口干、视物模糊（洋金花）。,4停药反应(withdrawal reaction) 长期用药后突然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应(rebound reaction)。例： 可乐定降压（停药） BP骤升 五味子降酶（停药） 反跳 -受体阻断剂（停药） 诱发心绞痛,5变态反应 (allerg
8、ic reaction) : 少数人机体接受药物刺激后发生的病理性免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)。 特 点： a. 致敏物质: 药物或代谢物或制剂中杂质。 b. 过敏体质者易发生 c. 原因: 病理免疫反应 d. 有药物接触史 e. 反应程度与剂量无关，药理拮抗剂解救无效。 反应性质与药理作用无关, f. 药物不同，所致表现大致相似,药物变态反应临床表现,变态反应类型,型. 过敏反应（快速型） 过敏性休克 致敏源 + 免疫球蛋白IgE 肥大细胞脱颗粒释放HA、PG等 血管扩张，支
9、气管痉挛型. 免疫复合物反应 致敏源（药物）+ 免疫球蛋白IgG 与补体结合形成复合物 沉淀于血管内皮 炎症：皮疹、发热、关节炎。,型. 溶细胞反应 药物引起免疫球蛋白IgM激活补体系统 细胞损害（急性溶血、红斑狼疮等）。 型. 迟发型变态反应 某些药通过T细胞、中性白细胞、巨噬细胞引起的细胞损害（接触性皮炎等）。,6特异质反应 (idiosyncrasy) : 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，反应严重度与剂量成比例。（区别“变态反应”） 特 点： a. 少数人发生 b.原因:与遗传有关 c.反应性质与药理作用有关，用药理拮抗剂 解救有效，反应程度与剂量成正比
10、。 例： 琥珀胆碱（肌松药） 引起死亡(先天性血浆 胆碱酯酶缺乏)。 伯氨喹 急性溶血性疾病(遗传性红细胞 葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD酶)缺乏)。,7. 继发反应(secondary reaction)：指药物治疗作用发挥后引起的不良后果。又称“治疗矛盾”。如：四环素，引起念珠菌或葡萄球菌性肠炎。 （菌群失调）,二重感染( superinfections),又称菌群交替症。 正常人体的口腔、鼻咽部、消化道等处有多种微生物寄生，相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌如真菌或耐药菌乘机大量繁殖，造成新的感染，称为二重感染。多见于老、幼、体弱、抵抗
11、力低的患者。 常见的二重感染有：难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死、体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克等症状，可危及生命，应立即停药并选用万古霉素或甲硝唑治疗。真菌病致病菌多为白色念珠菌，表现为鹅口疮、肠炎、阴道炎。,赫氏反应,青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时， 有症状加剧现象，称赫氏反应（Herxheimer reaction ）。 表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、 胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命，这可能是螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热源的关系。,9. 药物依赖性 (drug dependence)：指连续
12、用药后产生的一种不可停药的渴求现象。根据依赖程度不同又分为生理依赖性和精神依赖性。,8. 三致作用：致畸作用、致癌作用、致突变作用。,药物依赖分类,实 验,部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神依赖的强度。 药 物 最高开关拨动次数 咖啡因100 尼古丁800 1600 酒 精3200 6400 安非他明 3200 6400 可卡因6400 12800 吗啡（产生生理依赖） 12800 25600,药物作用的差异性,个体差异不同个体需不同剂量，才能产生同等效应。高敏性少数人对药物特别敏感，很小
13、的剂量即能产生应有的效应。耐受性少数人因遗传原因或反复用药，对药物的敏感性降低，需加大剂量才能产生应有的效应。,由于个体差异的存在，作用强、安全范围小的药物，剂量应个体化。 何谓剂量？,第二节量效关系与构效关系,1. 剂量 - 效应关系(dose-effect relationship) 剂量 每日所用的份量，可根据需要（给药方案）分次服用。 剂量与药理效应在一定范围内成比例。,极 量：药典规定的某些药物使用的最高 剂量。有一次极量、一日极量、疗程总极量及单位时间内用药极量，注意区别。,阈剂量（threshold dose）： 即刚能引起效应的剂量（最低有效剂量）。（阈浓度）,2、量效曲线,量
14、反应(graded response)：药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示。 质反应(all-or-none response或quantal response)：药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必须用多个动物或多个实验标本以阳性率表示（研究对象为一个群体） 。,药物作用的量效关系曲线,质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,量效曲线上包含的特征性变量: 强度、效能、量效变化速度、半数效应浓度（EC50）或剂量（ED50）。, 能引起50%阳性反应（产生治疗作用）的药物剂量。 半数有效浓度 （EC50）,半数中毒量（TD50）、半数中毒浓度（TC50） 使一群动
15、物中半数动物 死亡的剂量。 半数致死浓度（LC50 ）,半数有效量(ED50),半数致死量(LD50),效能与强度,强 度 (potency)：又称效价强度，指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。反映药物与受体的亲和力。,效 能 (efficacy)：指药物可产生的最大效应。此时药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升， 反映药物的内在活性。,各种利尿药的作用强度及最大效能比较,治疗指数（therapetuic index,TI)： LD50与ED50的比值，是药物安全性的指标。TI越大，越安全（一般情况下）。不是 安全性评价的唯一指标。 化疗药物的治疗指数又称化疗指数。如青霉素，化疗指数很大，
16、但过敏病人 小于常用量可引起过敏性休克甚至死亡。,药物的治疗指数、安全指数和安全界限,安全指数= LD5 / ED95， 安全界限=（ LD1- ED99）/ ED99*100% 安全范围 ED95-LD5 阈浓度 MEC; 最小中毒浓度 MTC 治疗窗 - MEC MTC.,安 全 性 综 合 评 价,二、药物的构效关系,指药物结构与药理活性或毒性之间的关系。结构的改变对化学性质、作用均有很大改变。目前很多新药的研发（合成药物）是通过结构修饰，目的是增强疗效、降低毒性。,化学结构包括基本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等，这种关系经常是很严格的。药物分子细微的变化（如立体异构体）可以引起药
17、物理化性质很大的改变。,化学结构非常近似的药物能与同一受体或酶结合，引起相似（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。 例如：卡巴胆碱、毒蕈碱与普鲁本辛的化学结构很相似，但前两药具有拟胆碱作用，后一药却为抗胆碱药。,第三节药物作用机制,1作用于受体 2对酶的影响3作用于细胞膜的离子通道 4影响生理物质转运 5影响代谢6影响免疫机制7理化反应 8补充不足,药物与受体,基本概念受体(receptor) 配体(ligand)激动药(agonist)：拮抗药(antagonist) ：,1905年，烟碱和箭毒对骨骼肌作用的实验， 发现药物既非影响神经传导，也非作用于骨骼肌细胞，是作用于神经和效应器间的某种物质
18、 - “接受物质”。1908年提出受体概念。,概 念,受 体（receptor)：存在于细胞膜或细胞内的一种大分子物质，能选择性地与递质、 激素、自体活性物质或药物结合产生效应。 配 体：能与受体结合的内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异性的药物。 受 点：能与立体特异性配体结合的受体上的某个部位。 受 体 + 配 体 效 应,受体的分布和种类,细胞膜受体：胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、 胰岛素受体。胞浆受体：肾上腺皮质激素受体、 性激素受体细胞核受体：甲状腺素受体,了解,受体的特性,特异性：如兴奋反应的同类型药结构相似，光学异构体可能产生不同反应。敏感性：10-
19、1210-19 moL/L饱和性：效能可逆性：配体与受体的结合是可逆的。变异性（多样性）：很多受体存在不同亚型。同一受体可分布在不同器官，兴奋时产生 不同的效应。,掌 握,药物与受体的结合,药物与受体结合，形成药物与受体的复合物，产生效应。 以分子间的吸引力、离子键、氢键结合 吸引力小，易解离，作用时间短，可逆。 以共价键结合 吸引力大，结合牢固，不易解离，作用时间长。,受体学说,占领学说：药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，占领越多，作用越强。 速率学说：药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而取决于药物与受体结合的速率和解离速率。 二态模型学说：变构学说,了解,受体的二态模型
20、示意图,亲和力(affinity)：药物与受体结合的能力。内在活性(intrinsic activity)：是药物 本身固有的、与受体结合可产生受体激动效应的能力。用表示 。 药物作用取决于亲和力和内在活性,激动药（兴奋药）：有较强的亲和力，也有较强的内在活性。 =1; 拮抗药（阻滞药）：有较强的亲和力，但无内在活性。占据受体又不产生作用，还阻碍兴奋药发挥激动效应。又分 竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。 = 0;,竞争性拮抗药(competitive antagonist) 特点,能与激动药竞争同一受体，结合是可逆的；拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移；最大
21、效应Emax不变；,掌 握,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) - 特点,结合是不可逆的，与激动药不是同一 作用点；拮抗激动药作用。量效曲线右移，但不平行；增加激动药也不能取消拮抗药的作用；Emax下降，量效曲线下移。,掌 握,部分激动药：具有激动药和拮抗药的双重特性。有较强的亲和力，但内在活性弱。0 Kd时，DR/RT=100%，达最大效能，即E = Emax； 当DR/RT=50%时，即E = EC50时，Kd = D ； Kd值越大，引起最大效应所需的药物 浓度越大，亲和力越小。,亲和力常数: pD2=-logKd,pD2=-logKd亲和力常数的值与亲
22、和力成正比 两药亲和力相等时： 效应强度取决于内在活性强弱； 两药内在活性相等时： 效应强度则取决于亲和力大小,受体的调节,受体的数量、亲和力及效应随生理、病理、药理因素的影响而发生改变。受体脱敏：长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性降低。（胰岛素抵抗）受体增敏：长期使用拮抗药，组织对激动药的敏感性和反应性升高。（长期使用普萘洛尔后停药诱发 心绞痛和心梗）,掌 握,受体增敏、脱敏只涉及受体密度的改变，称：向上调节（上调）、向下调节（下调）。,掌 握,受体的类型,细胞内信号转导,第一信使:不进入细胞,与膜表面受体结合，改变构象，激活受体。有多肽类激素、神经递质、细胞因子等。（配体）
23、第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。将获得的信息整合、分化、放大，传递至效应器。主要有环磷酸腺苷（cAMP）、 环磷酸鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、 钙离子 第三信使：负责细胞核内外信息传递。有生长因子、转化因子等。,细胞信息物质在传递信号时绝大部分采取酶促级联反应方式进行。 通过改变细胞内有关酶的活性、开启或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录，调节细胞代谢和控制细胞生长、 繁殖、分化。,细胞内信号转导,药物作用的非受体机制,2. 影响离子通道：影响离子的跨膜转运。 如巴比妥类、血管扩张药等。,1. 影响酶：抑制酶活性(胆碱酯酶抑制剂新斯的明)、激活酶(活血药激活纤溶酶活
24、性)、复活酶(解磷啶)、诱导酶(肝药酶)、补充(服用胃蛋白酶),4. 影响代谢：主要指干扰核酸代谢。如：许多抗生素作用机制是抑制DNA、RNA的代谢过程发挥抑菌作用。又如磺胺类，抑制叶酸的合成代谢。中药的人参含蛋白合成促进因子，可促进蛋白质的合成。,3. 影响转运：主要指影响体内神经递质、激素、 离子、代谢物等的转运而引起生理机能的改变。（如：麻黄碱）。,5. 影响免疫：通过增强免疫和抑制免疫达到 不同的治疗目的。6. 理化反应：通过物理、化学的作用达到治疗目的。如：中和胃酸的药物、脱水药、中药的收涩药。7. 补充机体所需之不足：补充维生素、微量 元素、激素等。,归 纳,掌 握：局部作用、吸收
25、作用、选择性、 治疗作用、 不良反应、副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、效能、强度、半数致死量、半数有效量、治疗指数、 激动药、拮抗药、配体、受体增敏、受体脱敏的概念；竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂的特点。理 解：药物作用机制 包括受体作用机制和非受体作用机制。,1 哮喘病人晚间服用麻黄碱引起失眠，属于？A 毒性反应 B 变态反应 C 后遗效应D 副作用 E 继发反应2 变态反应常见于以下何种病人？A 遗传异常病人 B 过敏体质病人 C 肝损害病人 D 肾损害病人E 耐受体质病人,3 A药较B药安全，正确的依据是：A A药的LD50比B药小 B A药的LD50比B药大C A药的ED50比B药大 D A药的ED50/LD50比B药大E A药的LD50/ED50比B药大4 连续使用何种药物后，受体的数量减少？A 受体激动剂 B 兴奋剂 C 受体抑制剂D 受体部分激动剂 E 受体拮抗剂,5 10mg的A药和100毫克的B药镇痛作用 相同，说明A药A 效能是B药的10倍 B 强度是B药的10倍C 效能低于B药10倍 D 强度低于B药10倍E 作用低于B药10倍 6 下列关于受体正确的是（多选）A 受体对配体有高度的选择性和识别性B 受体的数目是可变的C 受体-配体复合物能引起生理效应D 受体只存在于细胞膜E 受体的数目是不变的,
