1、拜唐苹产品知识学习,目录,糖尿病概述、分类、发病机制及诊断拜唐苹历史、作用机制、说明书信息拜唐苹参与的相关试验现有的口服降糖药物拜唐苹其他降糖药物联合应用,糖尿病概述、分类、发病机制及诊断,糖尿病概述,糖尿病定义:是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是胰岛素分泌的缺陷或/和其生物效应降低(胰岛素抵抗)所致慢性高血糖将导致多种组织,特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭显著高血糖的症状多尿多饮多食体重减轻,胰岛素,糖,糖尿病的分类,1型糖尿病由于细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏自身免疫性(免疫介导糖尿病)特发性糖尿病(原因未明确)2型糖尿病以胰岛素抵抗为,主伴有胰岛
2、素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗(主要致病机制)妊娠糖尿病(GDM)怀孕前并无糖尿病病史,妊娠时发现或者发生的糖尿病怀孕前已有糖尿病史者,称为糖尿病合并妊娠 其他特殊类型的糖尿病胰岛细胞功能基因异常、胰岛素作用基因异常胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病、药物和化学制剂诱导的糖尿病内分泌疾病、感染非常见型免疫介导性糖尿病、其他伴有糖尿病的遗传综合征,病因和发病机制,糖尿病的病因尚未完全阐明目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病,而是复合病因的综合症,与遗传、环境因素等有关大部分病例为多基因遗传病,?,?,?,2型糖尿病病理生理认识:2008 ADA Banting Lecture,Th
3、anks to Dr. Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,Insulin/促泌剂/GLP-1,Met/TZD,SGLT-2,TZD,GLP-1,GLP-1/DPP-4,GLP-1,Met/TZD,2型糖尿病自然病程:早期以餐后血糖升高为主,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,糖代谢异常始于餐后血糖升高,15141312111098765,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,早
4、餐,黎明时期,A1C(%),葡萄糖水平 (mmol/L),午夜后,早餐后,小时,(N=130),0.7,4.4,8.4,10.0,11.5,病程(年),糖尿病自然病程,最早表现为以餐后血糖升高,然后空腹血糖随之升高,慢性高血糖,早期/晚期胰岛素分泌障碍,靶组织胰岛素抵抗(肝脏, 肌肉等),餐后血糖快速、过度升高,Hanefeld M et al. Diabu. Stoffw. 1999,餐后高血糖、胰岛素抵抗和分泌障碍的恶性循环,2型糖尿病的诊断,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE, et al. Diabetes Care
5、23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998,Combined Hyperglycemia,拜唐苹历史、作用机制、说明书信息,拜唐苹 Glucobay,拜唐苹历史:1977年,拜耳公司从犹他移动放线菌的发酵液中发现了近似低聚糖(寡糖)的抑葡糖苷酶1990年,-葡萄糖苷酶抑制剂在德国上市,商品名Glucobay1994年,阿卡波糖在欧美国家上市。1995年5月26日,进入中国市场,商品名拜糖平/拜唐苹 。拜唐苹开启了糖尿病餐后血糖治疗的时代,糖(碳水化合物),糖主要能源物质机体的组成成分之一糖的分类单糖:能再水解为更
6、简单形式的糖类,如葡萄糖、果糖双糖:指经过水解后可产生二分子相同或不同单糖者,如麦芽糖、蔗糖、乳糖多糖:经水解后可产生至少6分子单糖者,如淀粉、糖原、纤维素寡糖:又称低聚糖,一般指2-10个单糖单位以糖苷键相连形成的糖分子糖的吸收葡萄糖单体构成的一个长链,各单糖G彼此通过a键相连接:G G G G消化过程就是把这个长链打开使其成为一个个单糖的过程,淀粉的消化吸收,淀粉的消化吸收可分为三步进行 口腔:唾液淀粉酶;产生少量的糊精、麦芽糖及葡萄糖 淀粉在胃中不被消化,胃中不存在淀粉酶十二指肠:胰淀粉酶、肠淀粉酶;糊精和麦芽糖 小肠粘膜上皮细胞:糊精及麦芽糖接触到肠粘膜上皮细胞刷状缘时,立即分解成为单
7、糖 小肠绒毛上的多种-葡萄糖苷酶: 葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶等,餐后高血糖的形成,食物中的绝大部分碳水化合物,如淀粉为复合糖淀粉先后经唾液及胰液-淀粉酶的作用分解为寡糖寡糖在小肠上皮细胞刷状缘处被-糖苷酶分解为葡萄糖,之后被吸收,这时便导致了餐后的血糖高峰糖尿病患者餐后早期时相的胰岛素分泌缺陷,不能有效地抑制此时肝糖原输出,造成餐后血糖高峰更为显著,拜唐苹抑制糖的分解延缓糖的吸收,拜唐苹延缓碳水化合物吸收,拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,拜唐苹说明书,药品名称通用名称:阿卡波糖片商品名称:拜唐苹 成分阿卡波糖用法用量用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用一般推荐剂量为:起
8、始50mg tid,以后逐渐增加至100mg tid,个别情况可增加至200mg tid孕妇及哺乳期妇女用药缺乏在妊娠妇女中使用的临床资料,妊娠期妇女不得使用尚不能排除乳汁中的阿卡波糖对婴儿的影响,原则上建议哺乳期妇女不使用儿童用药不应用于18岁以下的患者,拜唐苹药代药动及适应症禁忌症,药代动力学特点生物利用度仅为1-2。由于阿卡波糖只作用在肠道,所以在体内的利用度极低低生物利用度与治疗效果无关所以对肝、肾影响小,无全身严重不良反应发生轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少适应症 配合饮食控制,用于:2型糖尿病降低糖耐量低减着的餐后血糖禁忌症对阿卡波糖和/或非活性成分过敏
9、者有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用患有由于肠胀气而可能恶化的疾患(如Romeheld综合征、严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡)的病人禁用严重肾功能损害(肌酐清除率25ml/分钟)的患者禁用,拜唐苹参与的相关试验,拜唐苹相关研究介绍,糖尿病领域相关研究英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)拜唐苹干预糖尿病患者心血管事件的荟萃分析(MeRIA7)IGT领域相关研究预防2型糖尿病研究(STOP-NIDDM)中国六中心研究疗效相关研究拜唐苹上市后5年临床研究新诊断2型糖尿病患者二甲双胍与拜唐苹头对头研究(March)正在进行的研究阿卡波糖心血管评估试验(ACE),英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)
10、,United Kingdom Prospective Diabetes Study,1977年启动,1998年发表最后报道,治疗的平均时间是11年,耗资386万美元来自英国的23个糖尿病中心4209例病人,观察强化血糖治疗(FBG6.0mmol/L,HbA1c7.0%)是否能减少皇者病死率和改善生活质量严格控制血压(150/85可否能较少并发症的危险性)比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点,UKPDS的主要结论,UKPDS是目前唯一对2型糖尿病及其并发症及生活质量所进行的一项全面长期的多中心的随机研究本研究肯定了2性糖尿病患者并发症的发病率高强化血糖和严格血压控制能减少2型糖尿病并发症的危险性
11、随着病程延长,多种药物联合治疗常常是必需的从成本效益的角度分析,强化并严格控制血糖和血压,是经济节省的,启示对于新诊断的2型糖尿病患者,接受药物进行强化治疗,不但能够降低微血管并发症的风险,也能降低长期大血管事件及死亡的风险。应及早进行降糖治疗,UKPDS研究:2型糖尿病治疗的经验,单一药物长程治疗的效果(磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类)第1年效果最佳,FPG,HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年,22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素,Holman RR et al. UKPDS Study. Diabetes Care 1999;
12、22:966-964,WHY?,原因1:抗糖尿病药物继发性失效,继发性失效率磺酰脲类每年约10 %二甲双胍类每年约10 %,Holman RR et al. UKPDS Study. Diabetes Care 1999; 22:966-964,原因2:餐后血糖未得到良好控制,Holman RR et al. UKPDS Study. Diabetes Care 1999; 22:966-964,HbA1C,FBG,餐后血糖未得到良好控制,治疗前基线 HbA1c7%,0,3,9,年,6,UKPDS中的拜唐苹,餐后血糖升高是糖尿病并发症的重要危险因素UKPDS的1946例2型DM患者,原有治疗药
13、物不变,加用拜唐苹 ,50mgQd-50mgTid-100mgTid,拜唐苹入选的必然性及重要性 HbA1C 下降0.5%,低血糖发生频率减少,体重改变不大 拜唐苹可成功于其他药物联合应用,UKPDS研究加入拜唐苹 ,HbA1c与基线差值,第一年 第二年 第三年,-0.5,-0.6,-0.5,0,-0.2,-0.4,-0.6,P0.0001,P0.0001,P0.0001,拜唐苹可使难治性糖尿病患者HbA1c继续降低0.5%,UKPDS研究结束后5年随访分析强化血糖控制,全部存活患者进入1997-2002的5年随访1999年9月以后,所有随访的患者增加饮食控制和运动锻炼(原设计中没有)5年随访
14、期内,强化治疗组的并发症发病率仍低于常规治疗组,但是差别缩小磺脲+双胍的联合治疗组晚期并发症风险仍高于单纯磺脲治疗组(机制不明),控制餐后血糖终点受益的证据之一MeRIA7荟萃分析,7项研究分别在下列国家进行:USA, CDN, UK, G, IL, AU, CEZ, LIT, LET纳入荟萃分析的研究均为随机双盲安慰剂对照试验,治疗时间最少为12个月2180例2型糖尿病患者随机分为:阿卡波糖组 (n = 1248)安慰剂组 (n = 932)平均治疗时间:阿卡波糖 (403 天)安慰剂 (412 天)2型糖尿病患者中的心血管事件以安慰剂作为对照的阿卡波糖干预回顾性荟萃分析全球综合分析资料,M
15、.Hanefeld,Eur. Heart J. 25: 10-16, 2004,拜唐苹对2型糖尿病患者心血管事件影响结果分析,Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016.,RRR(%),p,阿卡波糖(n=1,248),安慰剂(n=932),病例数,有利于,心血管死亡 5 638心肌梗死 91964心绞痛262521心力衰竭 71045血运重建 6 522外周血管疾病141425卒中/脑血管事件101025任何心血管事件768835,0.440.010.390.230.680.460.530.01,心血管事件,阿卡波糖,安慰剂,Cox比例风险模型,支持
16、了STOP-NIDDM研究的结果,MeRIA7 STOP-NIDDM 心肌梗塞 64% 91% 任一心血管事件 35% 49%,拜唐苹针对IGT和2型糖尿病患者同样具有心血管收益,降糖干预可以多早?,纳入9国、40个医疗中心的跨国研究加拿大 德国 奥地利 西班牙 以色列 芬兰 挪威 瑞典 丹麦Principal Investigator:Chiasson J-L(CDN)Steering Committee:Josse R(CDN)Hanefeld M(G)Laakso M(Fin)Gomis R(E)Karasik A(IL),STOP-NIDDM研究:一项针对-糖苷酶抑制剂在糖耐量低减人群
17、中预防2型糖尿病疗效的国际观察,Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,研究目的,主要研究目的评估阿卡波糖治疗对糖耐量低减向2型糖尿病转化的影响次要研究目的在糖耐量低减个体中,评估阿卡波糖治疗对一下方面的影响:葡萄糖耐量胰岛素敏感性高胰岛素血症脂质指标血压心血管事件人体测量指标,STOP-NIDDM研究设计,14,742例高危人群入选筛查,1,429例IGT人群随机分组,阿卡波糖组(n=714),安慰剂组(n=715),排除32例:8例不符合IGT,24例无随机分组后的资料,211例提前停药,682例纳入分析,排除29例:9例不符合IGT,
18、20例无随机分组后的资料,130例提前停药,686例纳入分析,Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,75g 葡萄糖负荷后2小时 7.8mmol/L,但11.1mmol/L;空腹血糖5.57.7mmol/L,50100 mg tid (小剂量开始,逐渐加量),随访3.3年,拜唐苹显著降低IGT人群的2型糖尿病发病危险,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次OGTT阳性 为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%
19、,(p=0.0017),38,拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险,91% p=0.0226,心肌梗死,34% p=0.0059,高血压,49% p=0.0326,任一心血管事件,拜唐苹显著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P = 0.027,M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078,平均干预时间为3.9年日治疗剂量为300 mg/天,STOP-NIDDM研究结论,在IGT个体中,以阿卡波糖降低餐后高血糖可以:降低2型糖尿病的相对危险 36%降低高血压的相对危险 34%降低心肌梗死的相对危险 91%降低心血管疾病的相对
20、危险 49%转换成正常糖耐量比例增加 29.5%拜唐苹治疗结果显示绝对风险降低 9%阿卡波糖治疗组相对风险降低33(p = 0.0016)这是第一个证实预防餐后血糖可以降低心血管疾病发病及事件的前瞻性干预研究,中国IGT干预研究(六中心临床研究),6家中心,历时3年,前瞻性的研究中国第一个药物干预IGT的临床试验全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、 预防糖尿病作用的研究321例IGT患者 对照 饮食+锻炼 拜唐苹 二甲双胍 常规教育 个体化方案 50mg tid 250mg tid 饮食+锻炼 饮食+锻炼 饮食+锻炼,随机分组,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);1
21、31-134,IGT进展为2型糖尿病的年转变率,拜唐苹 150mg/d +饮食运动锻炼,二甲双胍 750mg/d+饮食运动锻炼,饮食运动锻炼,对照组,11.9%,8.2%,4.1%,2%,中国IGT干预研究,拜唐苹显著降低糖尿病发病相对危险,拜唐苹,87.8%,二甲双胍,76.8%,饮食运动,43,无统计学意义,中国IGT干预研究,IGT小结,拜唐苹显著降低IGT个体的2型糖尿病和任一心血管事件发病危险,并降低相关心血管危险因素(如IMT等)拜唐苹在IGT人群的收益在不同年龄、性别、种族、体重等均存在,在中国人群效果更显著,是唯一具有IGT治疗适应症的药物拜唐苹作用于氧化应激最上游环节解释拜唐
22、苹降低IGT人群2型糖尿病和任一心血管事件的发病危险;为降低2型糖尿病个体任一心血管事件发病危险提供解释,全球唯一拥有IGT适应症的口服降糖药,拜唐苹上市后5年临床研究,历时5年,2035例患者入选患者平均年龄63岁,45.8%伴有2种以上疾病HbA1c下降1.8-2%低血糖发生频率减少,无继发失效,拜唐苹有效降低HbA1c达1.8%,拜唐苹治疗5年无继发性失效,拜唐苹联合治疗有效降低HbA1c 改善其他药物引起的体重增加,-0.9 1.4-2.7-0.2 0.5 0.8,体重变化KG,MARCH研究,中国首个新诊断2型糖尿病患者拜唐苹与二甲双胍头对头研究随访时间1年4周导入期24周第一阶段治
23、疗(患者随机接受拜唐苹或二甲双胍)24周第二阶段治疗(不达标患者可联合胰岛素促泌剂继续治疗,达标患者维持原治疗至研究结束)首要终点:评价-糖苷酶抑制剂阿卡波糖和二甲双胍对中国新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效(HbA1c),拜唐苹组与二甲双胍组降低HbA1c无差异,完成675例 平均病程0.22年,HbA1c(%),两组比较,P=NS,降低1.13%,降低1.23%,ITT人群,拜唐苹降低餐后血糖优于二甲双胍,静脉2h餐后血糖(mmol/L),3.03,2.59,P=0.019,ITT人群治疗24周,拜唐苹降低空腹血糖达1.33 mmol/L,空腹血糖(mmol/L),1.33,2.00,P0.0
24、001,ITT人群治疗24周,MARCH研究意义及对拜唐苹的启示,研究意义证实拜唐苹与二甲双胍降低中国新诊断2型糖尿病患者HbA1c效果相当,打破了传统认为拜唐苹降糖效果不佳的观点再次验证:拜唐苹是适合中国人群的降糖药物为中国临床医生一线药物选择拜唐苹提供了有力的循证支持启示:拜唐苹单药使用人群新诊断2型糖尿病伴有餐后高血糖糖化血红蛋白不高于8.5%,阿卡波糖心血管评估试验,Acarbose Cardiovascular Evaluation研究设计随机、双盲、多中心、前瞻性心血管干预研究研究对象150个心血管研究中心入选7500例糖耐量受损(IGT)伴已诊断CHD,包括近期急性冠脉综合症(A
25、CS)的患者,至少随访4年主要终点复合终点:定义为在随机化后首次发生以下情况的时间心血管死亡(包括猝死)心脏停搏后复苏非致死性心梗致死性或非致死性卒中次要终点在没有间隔的无诊断意义的检测值的情况下,经连续两次的血糖结果 (FPG 7.0 mmol/l 和/或 2HPG 11.1 mmol/l) 诊断为T2DM所有原因的死亡,研究设计流程,随机,随访 2,随访 3,随访4,随访 5,随访 6,随访721,结束,随访 1,安慰剂,阿卡波糖,第4 周单盲安慰剂进入阶段,第0 周,第1个月,第2个月,第4个月,每4个月随访一次至少随访4年,第5周OGTT,CVD,可分析一级终点事件至少910例,ACE
26、试验管理结构,试验中心与医药公司共同合作牛津大学糖尿病试验中心独立协调拜耳医药保健有限公司资助中国大陆和香港联合开展心血管病学专家和糖尿病学专家共同组成指导委员会 首例受试者已于2009年年初在中国人民解放军总医院完成入组,现有的口服降糖药物(OHA),2型糖尿病治疗路径,拜唐苹 一线起始,全程联合,2010中国2型糖尿病防治指南,2012 IDF 2型糖尿病管理指南,中国2型糖尿病防治指南20102012 IDF 2型糖尿病管理指南,口服降糖药分类,现有的口服降糖药物,61 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL mat
27、erials | Business Use Only,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,口服降糖药的作用机制,Stumvoll, M. et al, The Lancet 2005;365( April 9):13331346,部位,机理,药物,liver,延迟胃肠排空,抑制胰高血糖素的释放,抑制葡萄糖的吸收,刺激 GLP-1 的释放,增加肌肉胰岛素的敏感性,抑制 NEFA 的释放,脂肪再分布 (内脏到皮下),调节脂肪激酶的释放,抑制葡萄糖的生成,增加肝脏胰岛素的敏感性,刺激胰岛素释放,刺激胰岛素的生物合成,抑
28、制 -cell 凋亡,刺激 -cell 分化,胰淀粉样多肽类似物,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,GLP-1/DPP-IV抑制剂,二甲双胍,格列酮类,格列奈类,磺脲类,第一代甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代格列本脲(优降糖)2.5-15mg/日格列吡嗪(美吡哒) 5 - 30mg/日格列吡嗪控释片(瑞易宁)5 - 20mg/日格列齐特(达美康) 80 - 320mg/日格列喹酮(糖适平) 30 - 180mg/日第三代格列美脲(亚莫利) 1-6mg/日,磺脲类药物副作用和禁忌,磺脲类副作用低血糖体重增加消化道反应皮肤过敏继发失效其他方面(血液、心血管系统)磺脲类禁忌1型糖尿病胰岛功能
29、低下糖尿病合并严重并发症如酮症酸中毒严重感染及各种应激因素存在时严重肝肾功能不好者(极易引发低血糖)有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者肥胖者,OHA的继发失效,继发失效概念在稳定的摄食、体重、活动量和口服足量降糖药条件下,FPG 11.1持续3个月以上(Garvey,wt. et al Deabetes, 1985,34:322)磺脲类联合二甲双胍治疗且用到最大日剂量后血糖控制仍不满意,如FPG35的人群有效在亚裔人群效果不及非裔人群二甲双胍干预IGT并未获得心血管收益,餐时调节剂,瑞格列奈(诺和龙 )甲基甲胺苯甲酸的衍生物刺激胰岛细胞分泌胰岛素桶磺脲类相比只是结合位点不同那格列
30、奈(唐力) 是D-苯丙氨酸衍生物,特点进餐服药快进快出快速起效快速代谢低血糖体重增加,如何应对诺和龙和唐力,促泌剂劣势只要是促泌剂,就会刺激细胞只要是促泌剂,作用的前提就是细胞要有功能只要是促泌剂,就不能逃脱最终失效的结局只要是促泌剂,就会引起低血糖诺和龙药物间相互作用多通过CYP3A4代谢ACEI受体阻断剂,噻唑烷二酮类,噻格列酮 1982年 日本 降血糖,减肥曲格列酮 1997年FDA批准,2000年3月FDA停用(肝毒性作用)马来酸罗格列酮(文迪雅)盐酸吡格列酮(艾可拓 艾汀)胰岛素增敏剂作用促进胰岛素介导的葡萄糖利用减轻胰岛素抵抗,降糖同时对血脂、血压可有不同程度改善单独或联合用药,T
31、ZD适应症限制,美国心衰及心血管患者慎用,欧洲用于肥胖患者,可与双胍合用,或双胍效果不好时联合磺脲不易用于:心脏病患者肝病患者(监测肝功)胰岛素治疗,TZD类药物不足,水肿-女性更为明显3-4级心衰患者禁止使用使用过程中需要监测水肿情况和新功能状态,包括心电图等体重增加潜在的肝损害威胁肝功能异常不能使用需要定期检测肝功能降低HDL(罗格列酮)起效慢,需要4-8周才能显效患者肢体骨折的发生率明显增高,糖苷酶抑制剂,伏格列波糖(倍欣)作用于麦芽糖酶、蔗糖酶副作用和拜唐苹类似缺乏临床试验证据阿卡波糖(拜唐苹 卡博平 贝希)贝希 不需咀嚼 服用方便米格列醇(奥恬苹 德赛天),米格列醇奥恬苹,第三代-葡
32、萄糖苷酶抑制剂主要抑制双糖酶酶抑制作用谱更广泛,全程参与碳水化合物的代谢与吸收约90%经小肠吸收,不经肝脏代谢以原形形式经肾脏排泄,体内安全性极高只延缓单糖在肠道中的吸收,并无抑制淀粉酶的作用,所以在肠道中不会残留未被吸收的寡糖,消除了阿卡波糖的肠道副作用,奥恬苹对于蔗糖酶的亲和力是其生理底物蔗糖的440000倍,阿卡波糖是15000倍,与阿卡波糖的血糖控制效果比较,纳入标准:HbA1c 6.5-9.0%FPG7mol/l,治疗方案:奥恬苹 50-100 mg/tid阿卡波糖 100 mg/tid,治疗周期:24周,148例,153例,154例,Diabetes 1999 May;48 Sup
33、pl.1:101,148例,153例,154例,GLP-1(胰高血糖素肽-1 )受体激动剂,艾塞那肽(百泌达 Lilly)增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入,减轻体重恢复1相胰岛素分泌增加细胞量 (动物模型),改善细胞功能用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,适用于单用二甲双胍、磺酰脲类,以及二甲双胍合用磺酰脲类,血糖仍控制不佳的患者。利拉鲁肽(诺和力 Novo Nordisk)适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用,GLP-1(glucagon-like peptide 1)在人体中的作用,CNS促
34、进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 19
35、98;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,GLP-1特点,GLP-1特点由肠道内分泌细胞分泌的胃肠道激素通过作用于全身的多个靶点降低血糖降糖作用呈葡萄糖依赖性,当血糖降至接近正常水平时,其促胰岛素分泌作用减弱可抑制胰岛 细胞数量和功能的丧失被二肽基肽酶- 4 ( DPP-4 ) 快速降解,DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂,西格列汀(捷诺维 MSD)沙格列汀(安立泽 BMS)维格列汀(佳维乐 NOVARTIS)利格列汀(欧唐宁 B-I&Lilly)阿格列汀(NESINA Takeda 国内专利未授权)作用比GLP-1受体激动剂稍弱,口服比较方便,降糖复方
36、制剂:机制互补 强强联合,复方制剂(SPC)机制-互补降糖能力-强强联合副作用-减少失效-速度减缓,降糖复方制剂,GSK罗格列酮/二甲双胍(Avandamet) 罗格列酮/格列美脲(Avaglim)Takeda吡格列酮/二甲双胍(ActoPlus)Novo Nordisk瑞格列奈二甲双胍(PrandiMet),BMS+AZ沙格列汀/二甲双胍(Kombiglyze ) MSD西格列汀/二甲双胍( Janumet )B-I利格列汀/二甲双胍(Jentadueto)BMS格列吡嗪/二甲双胍(Metaglip)BAYER阿卡波糖二甲双胍(PrandiMet),拜唐苹与其他降糖药联合应用,联合应用的可能
37、选择,TZD与胰岛素都可引起水肿,因此应避免合用,拜唐苹 +磺脲-消峰去谷更多获益,避免低血糖有效控制餐后血糖减少细胞负担减少继发失效,与单用磺脲类相比联合拜唐苹可降低低血糖发生率,Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab 2002;15:14351.,N=84,这项双中心,双盲,双模拟,安慰剂对照研究共纳入84例2型糖尿病,患者被随机分配到4个治疗组:拜唐苹100 mg;格列本脲3.5 mg;拜唐苹+格列本脲;或安慰剂。测定空腹(7:30,08:00时),餐后(09:00,10:00,11:00,12:00时)血糖,以及血清胰岛素和C肽水平,拜唐苹与格列吡嗪联合
38、消峰去谷,Bao YQ, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(5-6):564-8.,一项为期8周,随机、开放性、阳性药物对比试验中,纳入40例HbA1c在7.0%-10.0%之间、年龄30-70岁之间的新诊断的中国2型糖尿病患者,随机分为格列吡嗪控释片(5mg qd)单药治疗组和格列吡嗪控释片(5mg qd)联合拜唐苹(50mg bid)联合治疗组。治疗8周,拜唐苹 +二甲双胍-一线起始最佳拍档,机制互补,进一步有效降糖消峰去谷,减轻体重不增加胃肠道不良反应兼顾疗效和安全性的组合,二甲双胍失效者联用拜唐苹 显著改善血糖控制,HbA1c :糖化
39、血红蛋白;2hPG:餐后2h血糖,HbA1c 的改变(%),二甲双胍+安慰剂 (N=78),二甲双胍+拜唐苹 (N=74),2hPG的改变 (mmol/L),二甲双胍+安慰剂 (N=78),二甲双胍+拜唐苹 (N=74),Halimi S, et al. Diab Res Clin Pract 2000;50:4956.,一项随机、双盲、安慰剂对照研究,评价二甲双胍单药疗效不佳的超重2型糖尿病患者联合拜唐苹治疗对血糖控制的疗效纳入152例2型糖尿病患者,接受二甲双胍治疗至少2个月疗效不佳,年龄30-70岁,体重指数为25.0-35.0kg/m2随机分为拜唐苹(N=74)组和安慰剂组(N=78)
40、,所有患者均接受二甲双胍850mg、每日2次或3次治疗,治疗6个月,二甲双胍联合拜唐苹全面降糖,PPG,FPG,二甲双胍500 mg, tid + 拜唐苹 50 mg, tid (N=115),二甲双胍 500 mg, tid (N=114),HbA1c降低的幅度(%),基线 9.47,基线 9.32,降低的幅度(%),Jayaram S, et al. J Assoc Physicians India, 2010 ;58 (11):679-682.,一项印度前瞻性、多中心、开放、对照研究,比较拜唐苹和二甲双胍与单独使用二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效,安全性及耐受性。共纳入5个中心,229例患
41、者。接受拜唐苹50 mg+二甲双胍500 mg bid,2周后增至tid(N=115),或二甲双胍 500 mg bid,2周后增至tid(N=114),治疗12周。,二甲双胍联合拜唐苹消峰去谷,Lin SD, et al. J Diabetes Complications; 25(5):332-8.,二甲双胍单药,二甲双胍 + 拜唐苹50-100 mg tid,二甲双胍单药,二甲双胍 + 格列本脲2.5 -5 mg tid,2型糖尿病, OAD 1 种,治疗 3月, 基线HbA1C 7 11%,血糖(mg/dl),血糖(mg/dl),一项为期16周的随机、开放性研究, 纳入台湾2个医疗中心5
42、1例2型糖尿病患者,年龄3070岁,HbA1c为7.0%11.0%患者随机分为拜唐苹50mg tid联合二甲双胍组或格列本脲2.5mg tid联合二甲双胍组。4周后剂量增加至拜唐苹100mg tid和格列本脲5mg tid,并继续治疗12周,二甲双胍联合拜唐苹胃肠道不良反应无明显增加,Jayaram S, et al. J Assoc Physicians India, 2010 ;58 (11):679-682.,事件发生比例(%),P=0.826,拜唐苹联合二甲双胍,不增加胃肠道不良反应,一项印度前瞻性,平行,开放性,多中心,阳性药物对照研究比较固定剂量拜唐苹和二甲双胍与单独使用二甲双胍对
43、2型糖尿病患者的疗效,安全性以及耐受性.共纳入5个中心,229例患者,拜唐苹 +胰岛素-平衡控糖相得益彰,血糖波动大,餐后血糖控制不佳,体重增加,低血糖风险,胰岛素,与单用基础胰岛素相比,联合拜唐苹治疗,进一步降低HbA1c,基础胰岛素联合拜唐苹治疗后与胰岛素联合安慰剂相比,HbA1c下降0.69%,并具有统计学意义(P=0.0001),在第4、8、12、18和24周的评估点均存在显著差异(P0.01),HbA1c的变化,周,Kelley DE, et al. Diabetes Care. 1998;21:2056-61.,0.2,0,- 0.2,- 0.4,- 0.6,- 0.8,4,8,12,18,24,一项多中心,随机双盲安慰剂对照研究,为期26周,2周筛选期和24周拜唐苹或安慰剂治疗期,4周后,拜唐苹从25mg tid增至50mg tid,12周后,根据血糖控制情况,拜唐苹可从50mg tid增至100mg tid,