1、心血管系统药理学,李小强 药理学教研室Tel.：84774556；E-mail: ,抗充血性心力衰竭的药物,Drugs for Congestive Heart Failure,强心苷的药理作用，地高辛、卡托普利、卡维地洛纠正CHF的作用特点,其他非强心苷类抗CHF的作用及特点,CHF的病理生理及其他药物纠正CHF的作用,归纳,概括,说出,教学基本要求,充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF),Ventricular dysfunction limits a patients ability to perform the routine activities
2、of daily living,The Donkey Analogy,How to improve the donkeys performance ?,1. Reduce the cargo on wagon,Diuretics ACEIsAT1 R blockerAldosterone blockerVasodilator,Reduce Cardiac Loading,2. Stimulate donkeys performance,Cardiac glycosidesDobutamineCalcium sensitizer,Positive Inotropic Effects,3. Lim
3、it the donkeys speed, thus saving energy,-receptor antagonist,Save Energy,1. 强心苷类： 地高辛、毒毛花苷K等。2. 利尿药与血管扩张药： 氢氯噻嗪、硝普钠。3. ACE抑制药： 卡托普利、依那普利。4. 血管紧张素II受体拮抗药：氯沙坦5. 受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛。6. 其他： 钙拮抗药 氨氯地平 钙增敏剂 匹莫苯 磷酸二酯酶III抑制药 氨力农、米力农 受体激动药 多巴酚丁胺、扎莫特,治疗CHF药物的分类,心力衰竭,心输出量降低,交感神经系统激活,血管收缩,心肌重构,肾素,血管紧张素I,醛固酮,心室充盈压,
4、水钠潴留,血管紧张素II,正性肌力药,血管扩张药,利尿药,螺内酯,ACEI,阻断药,心衰病理生理学改变与药物作用环节,1. 缓解症状：增加心排血量 降低心室充盈压 改善血流动力学,心衰的治疗目的,2. 延缓和防治心肌的重构: 降低心室壁张力 抑制肾素-血管紧张素 抑制交感神经系统,一、强心苷类 (cardiac glycosides),【来源及化学】,来源： 来源于植物 一级强心苷 二级强心苷,化学：苷元（甾核 + 内酯环） 糖,Digitalis purpurrea Red toxglove,Convallarin majalis Lily of the valley,Helleborus
5、niger Digitoxose,【药理作用】,1 正性肌力作用 (positive inotropic action) 增强心肌收缩力,特征：(1) 高度的选择性 (2) 心肌收缩有力而敏捷 a 心肌收缩最高张力提高 b 心肌纤维最大缩短速率(LVdp/dtmax)的提高 (3) 提高衰竭心脏的作功效率，CHF患者心排出量 增加。 (4) 减少心肌耗氧量,5,10,0,CARDIAC OUTPUT (L/min),0,5,10,15,A,A,20,25,Normal,Effect of CHF & Digoxin on Frank-Starling Curve,Tulane Pharmaco
6、logy,VENOUS PRESSURE (mm Hg),正性肌力作用的机制,心肌收缩的条件, 收缩与调解蛋白 能量物质与代谢 Ca2+,（泵出3个Na+, 入2个K+）,Jens C.Skou,Denmark,1997诺贝尔化学奖得主,Na+/K+ pump,Jens Skou when hes notthinking about Na,K-ATPase,Na+,Ca2+,K+,2K+,3Na+,3Na+,Ca2+,Na+,Ca2+,SR,Actin & myosin,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,ATP,Mechanism of Positive Inotropic A
7、ction,抑制Na-K ATP 酶，增加细胞内Ca2,2. 负性频率作用 (negative chronotropic action)： 强心苷能够使CHF患者心率减慢。,原因：(1) 继发于正性变力作用 (2) 增敏窦弓感受器 (3) 直接兴奋迷走神经、结状神经结 (4) 增加窦房结对Ach的敏感性,益处：心率减慢，舒张期延长，回心血量增多， 心排血量增加，改善静脉淤血症状，改善冠脉 灌注。,地高辛对心肌耗氧量的影响,正常心脏 衰竭心脏 衰竭心脏强心苷,收缩力室壁张力心率净效应,3. 对神经内分泌系统的作用,(1) 直接抑制交感神经活性 该作用发生在血流动力学改善之前，改善心功能， 减慢心
8、率。,(3) 增强迷走神经功能 a 增敏窦弓及心内压力感受器 b 兴奋迷走神经中枢 c 增强心肌对乙酰胆碱的敏感性,(2) 解除代偿性交感神经兴奋和迷走神经抑制,(4) 改善内分泌失调 抑制RAA系统，降低肾素活性，减少AngII和醛固酮 的分泌，产生心脏保护作用。,4对血管的作用,直接作用：收缩血管平滑肌，使下肢血管、冠脉血管 收缩，外周阻力增加,局部血流减少。,直接作用：抑制肾小管Na-K ATP酶，减少对Na+吸收， 产生利尿作用。,5. 对肾脏作用,间接作用：心收缩力增加，输出量增加， 肾血流增加， 间接利尿。,Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.
9、 1974; 281:301-314,6. 对传导组织和心肌电生理特性的影响,强心苷,窦房结,增加KACh开放频率增加,MDP ，与阈电位距离加大，自律性降低,普肯耶纤维,减慢窦性频率,抑制Na-K ATP酶,降低最大舒张电位，自律性增加，除极速率降低，APA降低，ERP缩短,室颤、室速,房室结,心房,K 外流,缩短ERP,房扑转房颤,减慢Ca 2+内流,减慢传导,细胞内K,【体内过程】,强心苷分子的极性决定药物的体内过程。极性弱，脂溶性高，口服吸收好，血浆蛋白结合率和肝脏代谢率高，药物作用半衰期长。,【临床应用】,1CHF, 疗效更差，甚至无效 对心肌外机械因素引起 的CHF，如缩窄性心包炎
10、、 心包积液等。, 疗效良好 瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所致CHF。,疗效差、易中毒 对肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎等 所致CHF。,疗效不满意 严重贫血、甲亢、维生素B1缺乏症等所致CHF。,2某些快速性心律失常： 心房纤颤：抑制房室传导，使心房过多冲动不能通过 房室结下传至心室，使心室率减慢。 心房扑动：不均一缩短心房肌ERP，使房扑变为房颤， 继而发挥治疗房颤作用。,【给药方法】,1.两步给药法： 即先获足够效应而后维持之。 -用药先给全效量，即“洋地黄化”。 -逐日给予维持量。,全效量：口服地高辛首次0.5 mg，对危急病例可在5分钟内 缓慢静注地高辛1.0 mg。维持
11、量：每日补充体内消除量，约为0.125 0.5 mg，地高 辛每日消除体内储存量35 ，。,2. 无负荷量（no-loading dose）的维持量法：,0.25mg/day(0.1250.375mg)经45个t1/2（67天）后就能在血中达到稳态浓度。 这种给药法可明显降低中毒发生率。,【不良反应】,1胃肠道反应2. 神经系统反应及视觉障碍 眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等,还有黄视症、 绿视症等。3. 心脏毒性： 室性早搏 33 房室阻滞 18 房室结性心动过速 17 房性过速兼房室阻滞 10 室性过速 8 窦性停搏 2,【中毒救治】,预防：1.用药前详细询问病人服药史。2.注意诱发因素：如
12、低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。3.警惕中毒先兆症状：如室性早搏、窦性心律过缓低于 60次分及色视障碍等。,解救：1. 停药：偶发早搏、房室阻滞。2. 快速性心律失常：补钾；苯妥英钠；利多卡因。3. 心动过缓或房室传导阻滞宜用阿托品解救。4. 地高辛抗体的Fab片断。,【药物相互作用】,1.能降低地高辛血药浓度的药物： 消胆胺、新霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收。2.升高地高辛的血药浓度的药物： 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米等,二、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统抑制药,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,AT1 受体,AT2 受体,醛固酮,缓激肽,无活性肽,缓激肽受体,NO，
13、前列环素,肾素,ACE,血管扩张,(一） 血管紧张素转换酶抑制药 (ACEI),【治疗CHF的作用机制】,1. 抑制ACE的活性： Ang II , BK ，血管扩张。, 减少 AngII 引起的醛固酮释放，减轻水钠潴留。,2. 对血流动力学的影响,缓解CHF及急性心肌梗死症状，增加运动耐力，改善心衰患者生活质量。, 降低全身血管阻力、平均动脉压、右心房压， 增加心输出量，降低左室充盈压、改善心舒张功能等。, 扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，保护缺血心肌， 改善心功能，减少心律失常发生。,降低肾血管阻力，增加肾小球滤过率，尿量增加， 缓解CHF症状。,3. 抑制心肌肥厚及血管的重构, TPK
14、通路： Ang 核内转录因子 细胞增殖。,ACEI阻断上述通路发挥抗重构作用, Ang AT1R Gq PLC IP3、DAG Ca 2+ PKC C-fox、C-myc 细胞增生、重构, Ang MAPK 核蛋白磷酸化 RNA多聚酶 磷酸化 调节基因 促细胞生长,4. 抑制交感神经活性,Ang II,交感神经 Pre-AT1受体,NE释放增加,CNS AT1 受体,促进交感神经冲动传递,加重心肌负荷与心肌损伤,Ang I,5. 保护血管内皮,逆转血管内皮细胞的功能损伤，抗自由基损伤，改善血管舒张功能。,ACE InhibitorsReduce the number of sacks on t
15、he wagon,【临床应用】,Rate of prescription of heart failure medications in the impact Reco I & II surveys.,Komajda M Eur J Heart Fail Suppl 2009; 8:i39-i44,SOLVD: Studies Of left ventricular dysfunction,N Engl J Med 1991: 325:293-302,Long-term survival in HF patients treated with enalapril,Eur Heart J 199
16、9; 20: 136139,The protective effect of ACEI against left ventricular hypertrophy,Diabetes Care 2008; 31:16291634,(二) 血管紧张素受体拮抗药,氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan）,【抗CHF的作用与机制】, 直接阻断AngII 与AT1 结合 对AT2受体的拮抗作用较弱, 不影响缓激肽系统，不易引起咳嗽、血管神经性水肿, 能够预防及逆转心血管重构 降低CHF患者的再住院率和死亡率,【临床应用】 1 CHF治疗：适用于血浆肾素活性高，AngII增多的CHF。 2
17、肾脏保护作用。,Kaplan-Meier survival curves among patients with chronic heart failure in losartan and captopril groups,Lancet 1997; 349: 74752,Losartan,Captopril,三、利尿药（Diuretics）,噻嗪类利尿剂 氢氯噻嗪 吲达帕胺,留钾利尿剂 螺内酯,髓袢利尿剂 呋塞米托拉塞米,【抗CHF的作用机制】,【临床应用】,1 适用于有容量负荷征象的患者,2 利尿剂与ACEI或受体拮抗剂合用,Br Heart J. 1987;57:1722,3. 选择合适剂
18、量,剂量过大 体液容积锐减，长期大剂量应用增加死亡率。,剂量过低 不能有效改善体液容量过多。,Loop Diuretics in Acute Decompensated Heart Failure Necessary? Evil? A Necessary Evil?,Circ Heart Fail 2009; 2;56-62,原因 静脉内容量耗竭 神经内分泌激活 容量丧失后Na+摄取反跳 减少肾小管分泌（肾功能衰竭） 减少肾的灌注（低心输出量） 肠道吸收利尿剂受损 药物或食物（摄入高钠）顺从性差,【注意】,1. 防止利尿药引起水电介质平衡紊乱2. 对利尿药的耐受,四、-受体阻断药,【CHF时交
19、感神经激活的结果及-受体阻断药抗CHF的作用】,心肌收缩力减弱,外周灌注减少,心肌重构,1. 对心功能与血流动力学的作用 长期用药后，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌 血流灌注，降低心肌耗氧量，改善心功能。,2. 抑制交感神经过渡兴奋，上调心脏受体。,3. 抑制RAA系统的激活 减少肾素释放,AngII生成减少，使血管扩张，减轻心脏 的前后负荷；减慢心率，减少心肌耗氧量，改善心肌 缺血和心室舒张功能。 降低ET1、TNF、IL-6等延缓CHF的进程。,4. 抗心律失常作用与抗心肌缺血作用 可以减少CHF患者猝死的发生率。,【临床应用】,适用于心功能II-III级，基础病因为扩张性心肌病患者
20、；常规治疗CHF药物无效的患者。,-BlockersLimit the donkeys speed, thus saving energy,Beta-blocker therapy for congestive heart failure: a systematic overview and critical appraisal of the published.,Can J Cardiol. 1998; 14:1045-53.,123 articles, 18 trials, 2986 patients. ,Beta Blockers in symptomatic heart failure
21、: Meta analysis Results,Results,【注意事项】,1. 疗程要长，心功能改善的平均奏效时间为3个月。2. 小剂量开始，逐渐增加至患者能够耐受又不致引起CHF的剂量。3. 在充分使用利尿药、ACEI基础上应用受体拮抗药4. 严重心动过缓、左心功能衰竭、重度房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘者禁用。,六、其他治疗CHF药,(一）非强心苷类正性肌力药,1. 儿茶酚胺类：多巴酚丁胺，异波帕明。2. 磷酸二酯酶抑制药：米力农、依诺昔酮。3. 钙增敏药：匹莫苯、左昔孟旦。,(二）血管扩张药 硝酸酯类、硝普钠、哌唑嗪、肼屈嗪。,(三）钙通道阻滞药,(一）非强心苷类正性肌力药,多巴酚
22、丁胺 (dobutamine),对心肌1受体有相对选择性，能显著增强心肌收缩力，降低血管阻力, 减轻心脏前后负荷，增加心排血量。,异波帕明(ibopamine),激动D1、D2、 和1受体,J Cardiovas Pharmacol1985; 7:316-320,Lancet 1997; 349: 97177,Univariate analysis of survival by use of antiarrhythmic therapy at baseline,Univariate analysis of survival by NYHA class at baseline,米力农(milri
23、none) 依诺昔酮(enoximone),【抗心力衰竭作用】,【临床应用】 仅供短期静脉给药治疗急性心衰, 抑制DPE3，cAMP， 激活PKA，钙通道磷酸化， 钙内流，心肌收缩力 。, cAMP扩张动、静脉， 心脏负荷降低，耗氧量降低， 缓解CHF症状,DPE3 inhibitor,匹莫苯(pimobendan) 左昔孟旦(levosimendan),(二）血管扩张药,硝酸酯类 硝普钠 哌唑嗪 肼屈嗪,【抗CFH作用机制】 降低前负荷 扩张静脉血管，减少静脉回心血量，降低 肺楔压、LVEDP，缓解肺部淤血。 降低后负荷 扩张小动脉，降低外周阻力，改善心功能， 增加心排出量，缓解组织缺血。,
24、【临床应用】 适用于前负荷升高，肺静脉压明显升高，肺淤血显著者； 后负荷升高，心排出量减少，外周阻力升高者。,(三） 钙拮抗剂,【抗CHF作用】 扩张外周动脉，降低总外周血管阻力，减轻心脏后 负荷，改善CHF血流动力学障碍。 扩张冠脉，改善心肌缺血。 改善心脏舒张期障碍，缓解钙超载，改善心室的松弛 性和僵硬度。,氨氯地平(amolodipine) 非洛地平(felodipine),【临床应用】 对伴有高血压、心绞痛、心肌缺血的CHF效果较好。,门诊心衰病人药理学处理原则,利尿药,ACEI,-阻断药,NYHA功能级,地高辛 - 房颤,地高辛 窦率,考虑用,考虑用,考虑用,考虑用,螺内酯,ARB,不能耐受ACEI 咳嗽、血管神经性水肿,肼屈嗪/硝酸盐,不能耐受ACEI,华法林 - 房颤,华法林 窦率,对血栓栓赛危险性高的病人考虑用,谢 谢！,
