1、肝硬化 Hepatic Cirrhosis,山西医科大学第一医院 刘立新,内容提要,肝脏的形态、结构、功能与特征肝硬化的概念与发病情况肝硬化的病因肝硬化的发病机理肝硬化的病理肝硬化的临床表现与并发症肝硬化的诊断肝硬化的治疗肝硬化的预后,肝脏的大体形态,肝脏的功能与特征,肝脏承担着至少5000种以上的生理功能肝脏的主要功能可概括为代谢、分泌、合成与解毒功能各种原因一旦造成肝细胞大量变性、坏死，必然引起肝功能障碍，进而发生肝功能衰竭肝细胞坏死后残留的正常肝组织可迅速再生,肝硬化（基本概念）,肝硬化一种或多种病因长期、反复作用于肝脏导致肝脏慢性、进行性、弥漫性病变,肝硬化（基本概念）,病变是一种以肝
2、组织弥漫性纤维化，假小叶和再生结节形成为特点的慢性肝病。,肝硬化（概念）,肝细胞弥漫变性坏死、 假小叶形成 多种病因 纤维组织增生、 血液循环 肝细胞结节状再生 途径改建 肝变形、变硬肝硬化 肝功能障碍、门脉高压症,发病情况,发病率(占内科总住院人数14.2%)年龄（3548岁）性别（男：女=3.68:1),病因,1 、 病毒性肝炎肝炎病毒(hepatitis virus) 目前已发现至少七种病毒,HBV,HCV,病因,肝细胞损伤机制(HBV为例) HBsAg: D20mm, 有抗原性，无感染性 HBcAg: D28mm，有抗原性，有感染性 靶抗原主要是HBsAg、HBcAg T 细胞介导的细
3、胞免疫反应是引起肝细胞损伤的主要因素 肝炎后肝硬化,病因,2 、 酒精中毒 西方多见 女性增多,RamziS.C. et al (1999) 统计西方国家引起肝硬变的病因,酒精性肝病 60%70%病毒性肝炎 10%胆道疾病 5%10%原发性血色素沉着症 5%原因不明性 10%15%Wilson 病 罕见-抗胰蛋白酶缺乏 罕见,病因,饮酒史超过10年，折合乙醇量大于80g/日，部分可发展为酒精性肝硬化。 乙醇在肝内进行氧化代谢乙醛酒精性脂肪肝 酒精性肝炎 酒精性肝纤维化 酒精性肝硬化,脂肪变性 + 纤维化,病因,3 、 胆汁淤积 胆汁 肝纤维化,肝硬化,原发性,继发性,肝脏体积轻度缩小，表面细颗
4、粒状呈深绿色肝细胞内胆色素沉积，肝细胞变性坏死， 肝细胞肿大、网状，称肝细胞“羽毛状坏死”毛细胆管、小胆管胆汁淤积，胆汁外溢，形 成胆汁湖。 汇管区纤维组织及小胆管增生,胆汁性肝硬化（原发性与继发性）,病因,4 、 循环障碍肝淤血 缺氧 淤血性(心原性)肝硬化,Full fledged cardiac sclerosis characterized by irregular skeins of mature collagen linking adjacent central veins and occasionally extending to portal areas (Klatskin,
5、),病因,5 、 工业毒物或药物工业毒物药物,中毒性肝炎 肝硬化,The periportal hepatocytes contain abundant copper in this patient with moderately early PBC (Rhodanine).,病因,6 、 代谢障碍,病因,7 、营养障碍 营养缺乏： 1） 蛋白质酶结构受损 、酶活性 肝细胞抵抗力易受损害坏死 2）蛋氨酸胆硷磷脂脂蛋白 脂肪肝 8 、免疫紊乱 :自身免疫性肝炎自身免疫性肝硬化 、寄生虫: 血吸虫病性肝纤维化,病因,10、 原因不明: 隐源性肝硬化（其中部分原因可能是非酒精性脂肪性肝炎）,发病机制
6、,肝脏的基本结构单位肝小叶（hepatic lobule）是肝的基本结构单位，呈多角棱柱体，长约2nm，宽约1mm ,成人肝约有50万100万个肝小叶。小叶之间以少量结缔组织分隔。肝小叶中央有一条沿其长轴走行的中央静脉（central vein），中央静脉周围是大致呈放射状排列的肝细胞和肝血窦。,肝小叶结构模式图,1,2,3,肝腺泡,肝小叶,发病机制,肝小叶,发病机制,肝小叶组成肝实质细胞肝间质细胞肝纤维组织（正常肝内的结缔组织仅占肝体积的4左右，主要分布在肝小叶之间。）肝血窦、血管、胆管,发病机制,纤维化窦周、汇管区周围纤维化,HSC,-SMA,As the portal triad enl
7、arges, irregular extensions of fibrous tissue extend into the parenchyma (Klatskin, ).,发病机制,假小叶,Figure 1A: Normal liver histology,Figure 1B: Early HCV-caused fibrosis,Figure 1C: Late stage of cirrhosis,发 病 机 制,肝细胞变性坏死，坏死后残存的肝细胞排列、分布不规则 肝细胞再生，形成腺样或结节样排列 纤维结缔组织增生：纤维母细胞、肝储脂细胞网状支架塌陷，网状纤维融合形成胶原纤维，称为“无细胞硬
8、化” 由肝纤维化发展到肝硬变,假小叶形成：产生于三种病理过程,血窦及肝静脉直接破坏或受压，造成血管网减少纤维间隔内肝动脉与肝静脉、门静脉分支形成异常吻合，使流经小叶内的血液减少血窦毛细血管化：血窦壁连续型基底膜形成,发 病 机 制,血管网减少和异常吻合支形成,门静脉压力升高？,发病机制,肝脏的血液供应来源 肝是唯一享受双重血液供应的器官。正常肝血流量1500ml/min，约是心输出量的20%-25%。门静脉:（占，收集脾、肠系膜上V 、肠系膜下血）是肝的功能血管，将从胃肠吸收的物质输入肝内。肝动脉 : 肝动脉血富含氧，是肝的营养血管。,发病机制,门静脉在肝门处分为左右两支，分别进入肝左、右叶，
9、继而在肝小叶间反复分支，形成小叶间静脉。小叶间静脉分出小支，称终末门微静脉（terminal portal venule），行于相邻两个肝小叶之间。终末门微静脉的分支与血窦相连，将门静脉血输入肝小叶内。,发病机制,肝动脉的分支与门静脉的分支伴行，依次分为小叶间动脉和终末肝微动脉（terminal hepatic arteriole），最后也通入血窦。,发病机制,肝血窦内含有门静脉和肝动脉的混合血液。肝血窦的血液，从小叶周边流向中央，汇入中央静脉。若干中央静脉汇合成小叶下静脉。小叶下静脉进而汇合成23支肝静脉，出肝后入下腔静脉。,门静脉血管,肠系膜上静脉 肠系膜下静脉 门静脉 肝窦 脾静脉 下腔
10、静脉 肝静脉 中央静脉,正常门静脉压力 130200mmH2O (1.272.35kPa),门静脉特点,1.位于两个毛细血管网之间 胃肠管淤血表现 ，门脉高压性胃病、肠病 脾压力增高，脾脏增大 腹腔内小血管广泛淤血腹水,2.与腔静脉系之间有四个交支胃底、食管下段交通支直肠下端、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支侧支循环形成,门静脉特点,门静脉特点,3.无瓣膜，其压力通过流入血量和流出阻力形成并维持。4.肝小叶间汇管区的肝动脉小分支和门静脉小分支之间的许多动静脉交通支,在肝窦受压和阻塞时即大量开放，压力高8-10倍的肝动脉血流直接反注入压力低的门静脉小分支，使门静脉压力更高。,发病机制,肝硬变时
11、由于肝脏假小叶形成假小叶内血液循环紊乱门静脉血液回流受阻门静脉压力升高,肝动脉、门静脉,假小叶,发病机制,门静脉压力升高导致肝细胞坏死、肝功能损害加重原因是：有效肝血流减少肝细胞营养障碍肝细胞坏死、有功能的肝细胞总数减少,发病机制总结,广泛肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷；残存肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状肝细胞团（再生结节）；假小叶的形成，是肝硬化典型形态改变；肝内微循环紊乱，是形成门脉高压症的病理基础，更加重肝细胞的营养障碍，促进肝硬化病变的进一步发展。,病理变化,早期：体积可正常/略大，重量，质地稍硬 后期：体积 重量 质硬，表面结节状(黄褐/黄绿) 门脉性：小结节，大小相
12、仿，3mm 切面小结节间有纤维条索包绕 坏死后：结节较大，大小不等，3mm 切面结节由较宽大的纤维条索包绕,肝脏病理改变,大体改变,肝脏病理改变,大体改变,Massive hepatomegaly in an elderly alcoholic; Note the tinge of yellow,Cross section of liver from patient with biliary cirrhosis due to sclerosing cholangitis.,Same section through liver after overnight fixation;,组织病理改变,假
13、小叶取代肝小叶肝细胞变性，坏死与 再生,肝脏病理改变,依据结节形态，肝硬化病理分型：小结节肝硬化（dd1cm)混合型不完全分隔,坏死后性肝硬变,其它病理改变,食管静脉曲张,正常食管,其它病理改变,胃底静脉曲张,其它病理改变,充血性脾肿大,其它病理改变,胃黏膜淤血、水肿、糜烂-门脉高压性胃病肠黏膜淤血、水肿-门脉高压性肠病肺内毛细血管扩张肝肺综合症腺体萎缩如性腺,甲状腺等,临床表现,起病隐匿，病程缓慢症状表现与肝功能代偿期和失代偿期有关 （一）代偿期：不典型，类似肝炎症状 1、症状较轻，缺乏特异性。以乏力，食欲减退出现较早，且较突出，可伴上腹不适、恶心、上腹隐痛、轻微腹泻等。 2、症状多呈间歇性
14、。因劳累或伴发病而出现，经休息和治疗后可缓解。肝轻度大，质地结实或偏硬，无或有压痛，脾轻度或中度大。3、肝功正常或轻度异常。,门静脉高压症肝功能不全全身多系统并发症,（二）失代偿期：,门静脉高压症,门静脉高压症 （概念）肝硬化时，肝内血流或肝外门血流受阻，使门静脉压力增高，引起充血性脾肿大，胃肠、腹膜的阻塞性充血和侧支循环的建立。,门脉高压症的症状和体征,脾肿大(splenomegaly) 70%-85%可出现, 大多500-1000g(正常110-170g )脾功能亢进：贫血、白细胞和血小板减少,门脉高压症的症状和体征,胃肠道淤血、水肿、糜烂： 食欲不振、消化不良、腹泻等门脉高压性胃病门脉高
15、压性肠病,门脉高压性胃病,门脉高压症的症状和体征,腹水形成,腹部膨隆,移动性浊音+,腹壁静脉曲张,门脉高压症的症状和体征,腹水形成机制门压力升高低蛋白血症淋巴液生成增多(肝静脉回流受阻,血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙,肝淋巴液生成增多达711L(正常13L),超过胸导管引流能力).继发性醛固酮增多继发性抗利尿激素增多有效循环血量不足,门脉高压症的症状和体征,侧支循环形成： 食道下静脉、胃冠状静脉曲张呕血 痔静脉丛曲张便血， 腹壁浅静脉曲张“海蛇头 caput medusae”,食道下静脉曲张,胃冠状静脉曲张,痔静脉曲张,海蛇头,肝功能不全的症状和体征,全身症状： 消化道症状 一般情况差 肝病面容,
16、肝功能不全的症状和体征,雌激素灭活不全男性乳腺发育，睾丸萎缩肝掌蜘蛛痣,肝功能不全的症状和体征,肝掌,男性乳房发育,蜘蛛痣(spider angioma),中央小动脉及许多向外放散的细小血管形成,肝功能不全的症状和体征,黄疸 主要为肝细胞性黄疸,肝功能不全的症状和体征,出血倾向：肝脏合成凝血酶原、凝血因子、纤维蛋白原下降脾功能亢进，血 小板破坏增多,肝功能不全的症状和体征,肝脏触诊 早期表面尚平滑 晚期可触及结节,质地坚硬 通常无压痛,在肝细胞进行性坏死或炎症时可有轻压痛,全身多系统并发症(七大并发症),1、上消化道出血：最常见的并发症 主要表现为呕血,部分为黑便 失血性休克表现,上消化道出血
17、原因,(1)食管胃底曲张静脉破裂。为最常见病因，其发病与门静脉压力呈正相关。一般发病急骤，出血量大，病情危重，复发出血率高，病死率高。,胃底静脉曲张破裂,上消化道出血原因,(2)门脉高压性胃病。约占21%59%，特点为肝功损害愈重，出血率愈高，发病表现与食管胃底静脉曲张破裂出血相同，也可表现为慢性出血。(3)肝源性溃疡。肝硬化门脉高压者，溃疡发生率较非肝硬化者和一般人群明显升高。,上消化道出血原因,(4)异位静脉曲张。指食管胃底以外的静脉曲张，主要发生于胃以下消化道和十二指肠、空回肠、结肠与肠造口处，据资料统计,肝硬化者发生率1%3%，但肝外型门脉高压者发生率约为20%30%。(5)胃窦毛细血
18、管扩张症。比较少见，病变不同于门脉高压性胃病，主要病变部位在胃窦部( 不在胃底部)，固有膜浅层毛细血管扩张，表现为上消化道急性出血或慢性出血。(6)肝性胃肠功能衰竭。是晚期门脉高压者因内毒素血症等因素导致多脏器功能衰竭的一部分。,全身多系统并发症(七大并发症),2、肝性脑病: 最常见的并发症3、感染:自发性腹膜炎或自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP） 是指由非腹腔内脏穿孔或损伤引起的腹膜炎,SBP的发病机制,SBP的发病机制：重症肝病削弱了机体防御功能：肝硬化、营养不良、脾功能亢进，干扰降低了免疫机制；肠道细菌分布异常：肝硬化患者的
19、小肠上部、空肠回肠均有大肠杆菌繁殖，加之肠蠕动减弱，肠黏膜屏障损伤等，细菌可通过肠壁进入腹腔；菌血症：肝硬化有其独特的血液动力学改变,本病肝静脉流出受阻，肝淋巴流量增加，肝血窦淤血等变化， 门脉压力增加，肠道、门静脉内细菌与带菌的淋巴液可自淤血的肝窦壁溢出，经肝门淋巴丛 漏入腹腔；或经门静脉与肝静脉吻合支、或经门-体循环短路直接进入体循环,引起菌血症及腹膜感染.(4)上消化道出血、腹泻、激素等免疫抑制剂，不适当地 应用抗生素、腹腔穿刺消毒不严等均可诱发本病.,全身多系统并发症(七大并发症),4、肝肾综合征（hepatorenal syndrome）功能性肾衰竭） 失代偿肝硬化出现大量腹水时,由
20、于有效血容量不足,出现急性、进行性、少尿性肾功能衰竭。特征是：少尿或无尿氮质血症低血钠、低尿钠,肝肾综合征发病机理,肝肾综合征的发病机理 一般认为主要是由于肾脏血液动力学的改变所致，可能与如下因素有关： 1)有效循环血容量的减少： 2)内毒素血症：3)心房利钠因子作用： 4)前列腺素作用： 5)肾小球加压素的作用.,全身多系统并发症(七大并发症),5、肝肺综合征概念：由严重肝病、肺血管扩张、低氧血症组成的三联征。机理：血管活性物质增加，肺毛细血管扩张，通气血流比例失调。症状：呼吸困难,全身多系统并发症(七大并发症),6、原发性肝癌 日本肝硬化合并肝癌发生率从32增至55 全国肝癌病理协作组报道
21、73.6伴发大结节型肝硬化，而大结节肝硬化中肝癌发现率为734，提示肝癌与大结节型肝硬化密切相关 肝硬化并发肝癌率迅速增加。 可能的原因是由于检测HCC技术进展，肝硬化病人生存期延长致使暴露于致癌物的机会增加等有关。，,全身多系统并发症(七大并发症),7、电解质紊乱 表现: a .低钠血症 b. 低钾低氯与代碱,辅助检查,实验室检查常规(血、尿、便、腹水)肝功能(前白蛋白、白蛋白、胆红素、凝血酶等）肝损害（ALT、AST，ADA、GGT）肝纤维化（P III P、IV、LN、HA）免疫学（Ig、CD、ANA)病毒学(病毒标记物）,辅助检查,影像学检查内镜（胃、肠镜，腹腔镜）肝脏活组织穿刺,诊断
22、,主要根据有 病毒性肝炎，长期饮酒等有关病史；有肝功能减退及门静脉高压症的表现；肝功能试验常有阳性发现；肝活组织检查见假小叶形成 。,鉴别诊断,1、与表现肝大的疾病鉴别： 慢性肝炎 原发性肝癌 血吸虫病，华支睾吸虫病，肝包虫病 累及肝的代谢疾病和血液病等,鉴别诊断,2、与引起腹水和腹部胀大的疾病鉴别： 结核性腹膜炎 缩窄性心包炎 慢性肾小球肾炎 腹腔内肿瘤 巨大卵巢囊肿,鉴别诊断,3、与肝硬化并发症的鉴别 上消化道出血： 消化性溃疡，糜烂出血性胃炎，胃癌等鉴别肝性脑病 ： 低血糖，尿毒症，糖尿病酮症酸中毒等鉴别 肝肾综合征 ： 慢性肾小球性肾炎，急性肾小管坏死等鉴别,治 疗,一般治疗 1、休息
23、： 2、饮食： 高热量，高蛋白和维生素丰富容易消化的食物为适宜。肝功能损害或有肝性脑病先兆时，应限制或禁食蛋白质；有腹水时饮食应少盐或无盐。禁酒及避免进食粗糙坚硬食物，禁用损害肝脏的药物。3、支持治疗： 静脉输入高渗葡萄糖液补充热量，输液中可加维生素C，胰岛素，kcl等；肝功能严重受损者，补充支链氨基酸，限制芳香族氨基酸的摄入，间断白蛋白或鲜血输注 。,治 疗,药物治疗 目前尚无特效药。 1、可用维生素和消化酶。 2、秋水仙碱有一定抗纤维化的作用，对肝脏储备 功能较好的代偿期患者有一定的疗效。 3、中医治疗一般常用活血化淤药物为主辨证施治。,治 疗,腹水的治疗 限制水、钠摄入 利尿剂的使用 放
24、腹水加输白蛋白 提高血浆胶体渗透压 腹水浓缩回输 治疗难治性腹水。 腹腔-颈静脉引流(Le Veen引流法),减少腹水形成或积聚,注意休息：尽量平卧，以增加肝、肾血流灌注；若有下肢水肿，可抬高患肢减轻水肿。限制液体和钠的摄入：每日钠摄入量限制在500800mg（氯化钠1.22.0g）内，进液量约为1000ml；少食含钠高的食物，如咸肉、酱菜、酱油、罐头和含钠味精等。测量腹围和体重：每天测腹围一次，每周测体重一次；标记腹围测量部位。按医嘱使用利尿剂：同时记录每日出入液量，并观察有无低钾、低钠血症。,治 疗,门静脉高压的手术治疗 降低门静脉系压力和消除脾功能亢进。无黄疸或腹水，肝功能损害较轻和无并
25、发症者，手术效果较好。手术治疗方法分流断流脾切除,治 疗,并发症治疗 a.上消化道出血急救措施： 禁食，静卧，加强监护 迅速补充有效血容量以纠正出血性休克 采取有效止血措施 预防肝性脑病,治 疗,b.有效止血措施垂体后叶素（减少内脏血流，影响全身血流） 生长抑素（减少内脏血流）减少门静脉血流，降低门静脉压力,治 疗,c.食管胃底静脉曲张破裂出血的内镜下治疗 目前硬化治疗仍然是治疗和预防食管静脉曲张破裂出血的重要方法。 所用硬化剂 、5%鱼肝油酸钠 、1%乙氧硬化醇 、5%油酸氨基乙醇 、无水酒精 、组织粘合剂氰基丙烯酸盐Histoacryl（主用于胃底静脉曲张）,治 疗,d.预防再出血休息与活
26、动：合理休息与适当活动，避免过于劳累，如出现头晕、心慌和出汗等不适，立即卧床休息。饮食：禁烟酒；避免进食粗糙、干硬、带骨、渣或鱼刺、油炸及辛辣食物；饮食不宜过热，以免损伤食管粘膜而诱发上消化道出血。避免引起腹压升高的因素：剧烈咳嗽、喷嚏、便秘、用力排便等。,治 疗,并发症治疗b.自发性腹膜炎 积极加强支持治疗: 抗菌药物的使用 : 早期，足量和联合应用抗菌药物 针对G-杆菌并兼顾G+球菌的药物 根据治疗反应和培养结果调整抗菌药物 用药时间不得少于2周,治 疗,并发症治疗 c.肝性脑病 d. 肝肺综合征,治 疗,并发症治疗e.肝肾综合征 目前无有效治疗。在积极改善肝功能前提下，采取: 1, 迅速
27、控制消化道大出血，感染等诱发因素；2, 严格控制输液量，量出为入，纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱；3, 提高循环血容量，改善肾血流，在扩容的基础上应用利尿剂；4, 血管活性药物如多巴胺，PGI2可改善肾血流量，增加肾小球滤过率；5 ,重在预防，避免强烈利尿，单纯大量放腹水及服用损害肝功能的药物。,治 疗,肝移植手术 (20世纪50年代构想,80年代发展)原位全肝移植(标准术式)背驮式原位肝移植减体积肝部分移植分割式肝部分移植活体肝部分移植,预后,代偿期肝硬化如能注意休息、营养等，在长时间可维持良好状态。失代偿期肝硬化，在年内死亡。,Child-pugh分级有助于判断预后。A级预后好，C级预后差。 Child-pugh分级注:根据5项的总分判断分级,A级5-8分,B级9-11分,C级12-15分.,预防,本章重点,肝硬化的概念、大病因门脉高压症概念及主要临床表现腹水形成机制肝肾综合征概念,谢 谢！,
