1、第17章 镇痛药,( Analgesics ),1,疼 痛,是一种复杂的生理/心理活动，是临床最常见的 症状 它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉， 以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动反应 和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪 色彩),2,疼痛的类型, 根据疼痛性质大致分为：快痛(剧痛)：尖锐而定位清楚的刺痛；刺激时立即发生, 撤除后立即消失,多见于伤害刺激直接作用 于痛觉神经末梢时慢痛(钝痛)：定位不明确的“烧灼痛”,发生较慢而持续 时间较长；多见于伤害刺激作用后的炎症 反应,3, 根据发展现状涉及疼痛诊疗项目可分为： 急性疼痛： 软组织及关节急性损伤痛，手术后痛， 产科疼痛，急
2、性带状疱疹疼痛，痛风 慢性疼痛： 软组织及关节劳损性或退变性疼痛， 椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛 顽固性疼痛： 三叉神经痛，疱疹后遗神经痛 椎间盘突出，顽固性头痛 癌性疼痛： 晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛 特殊疼痛： 血栓性脉管炎，顽固性心绞痛， 特发性胸腹痛,4,镇 痛,Why ?, 但疼痛是机体的一种保护反应, 其意义在于使机体 趋利避害；而且临床上疼痛是许多疾病的症状之一， 许多特征性疼痛可以提示疾病的部位、性质、严重 程度等，对疾病的诊断和治疗具有重要价值，所以 对于疼痛，不能不加区分一概予以镇痛，否则会掩 盖病情，贻误治疗, 疼痛除使患者感受机体上的痛苦以外，还会引起心理、 精神以及生理机
3、能的改变；剧烈/慢性疼痛可导致生 理机能紊乱或影响患者的生活/生存质量，此时必需 采取有效的镇痛手段来缓解患者生理和心理上的痛苦， 和/或改善生活/生存的质量,5,疼痛的机理,2.神经末梢将各种伤害性刺激转换编码为神经冲动,1.导致组织损伤的伤害性刺激，组织炎症或损伤 时释放的K+、5-HT、 ACh、缓激肽、组胺等物 质作用于局部的游离神经末梢（伤害感受器） 局部的PG可极大加强这些化物质的致痛作用,3.神经冲动沿传入神经纤维，经背根神经节传到 脊髓后角有关神经元,4.再经对侧腹外侧索传至较高级的疼痛中枢-丘脑、 其他脑区和大 脑皮质，引发疼痛的感觉和反应,How ?,6, 消除病因,How
4、 ?,7, 药物介入, 作用于CNS, 镇痛效力强大, 多用于缓解剧痛的药物 镇痛药 即特指这一类药物, 以“吗啡”为代表, 主要作用于外周, 镇痛效力较弱, 多用于缓解钝痛的药物 同时还具有抗炎、解热作用， 以“阿司匹林”为代表, 药物镇痛,How ?,8,吗啡类药物的镇痛机制,1970年发现向中脑导水管周围灰质注射微量吗啡， 可引起极明显的镇痛效果，并据此提出内源性疼痛 抑制系统的概念 随后发现中脑导水管周围灰质中的神经元含有丰富 的脑啡肽受体，其周围存在大量脑啡肽 , 激动CNS阿片受体, 模拟、增强内源性阿片肽的作用, A little bit of history: 阿片受体和阿片肽
5、 - 内源性镇痛系统的发现（P163）,9, 在脑内分布广泛但不均匀地分布着三种经典阿片受体： - 涉及情绪及精神活动的边缘系统及蓝斑核中密度最高 - 与痛觉的感受、整和有关的一些结构，如脑内、丘脑 内侧、脑室及导水管周围的灰质中密度高 - 痛觉冲动传入的中继站脊髓胶质区等存在阿片受体 - 在呼吸中枢、咳嗽反射、瞳孔收缩、胃肠活动及交感 神经有关的结构中也有阿片受体,内源性阿片肽和阿片受体,，和,10, 三种受体可被不同的激动剂激活，产生不同生物效应： - 脑干的受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制 - 分布于大脑皮质的受体只产生镇痛而不抑制呼吸 - 阿片样物质的镇痛效应主要是由受体介导，
6、可能也有脊髓背角受体的参与 阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽， 是由不同基因编码的五肽，对不同阿片受体的亲和力 不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合 - 脑啡肽对型受体有较强的选择性 - 强啡肽对型受体选择性较强 - 1997年发现内啡肽是型受体的内源性配体；内啡肽 在CNS与受体呈镜像分布，对受体的结合力比对 和受体高100倍,11, 除脑啡肽、内啡肽、强啡肽等内源性多肽及其 受体外，5-HT等神经递质及其相应的受体也参 与下行调控内源性镇痛系统, 除CNS外，外周组织如消化道、一些外分泌腺、 肾上腺髓质、神经丛和免疫细胞等也有内阿片 肽及其受体的分布,12, 吗啡的作用环节
7、,13, 吗啡的作用机制：脊髓, 减少神经末梢释放ACh、 NE、多巴胺及P-物质,在脊髓水平，吗啡 可通过提高痛阈来 缓解疼痛,14,脑啡肽神经元通过释放脑啡 肽,作用于痛觉神经末梢的脑 啡肽受体，导致痛觉传入神 经末梢细胞膜超极化, 使P物 质释放减少,疼痛信号上传受 阻,从而引起镇痛,P 物质,脑啡肽,机体受到伤害性刺激时,痛觉传入神经末梢兴奋并释放递质(P物质)。 P物质与上一级神经元细胞膜，即突触后膜上的受体结合, 将疼痛信号上传入脑内引起痛觉,脑啡肽神经元与疼痛,15, 吗啡的作用机制：脑 1, 抑制腺苷酸环化酶， cAMP, 激活K+电流, 抑制Ca2+电流, 引起膜电位超极化,
8、 更重要的是吗啡也能 影响脑对痛觉的感受,16, 吗啡的作用机制：脑 2, 对精神情绪 活动的影响,17,镇 痛 药 ( analgesics ), 概念 特点 分类,作用于CNS, 选择性消除或缓解痛觉的药物, 作用于CNS, 镇痛作用强大 具有镇静作用,可缓解疼痛所致情绪反应 使疼痛易于耐受 镇痛时意识清醒, 其他感觉亦不受影响 反复应用易于成瘾,并产生依赖性, 阿片生物碱 (吗啡、可待因) 人工合成镇痛药（度冷丁） 其他 (曲马朵),18,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物, 含有 20多种生物碱。主要包括菲类(如吗啡和可待因), 是 主要的镇痛成分; 异喹啉类(如罂粟碱), 无镇
9、痛作用, 但可松弛平滑肌、舒张血管 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、 解除焦虑和催眠。由于疗效显著, 有天赐良药的美名 1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品,opium,阿片生物碱类,19,20,吗 啡（morphine）,21,【药理作用】, CNS 镇痛、镇静 广谱：显著缓解或消除各种性质的疼痛 作用强 (5-10mg明显镇痛)；持续时间长（4-5h） 对持续性、慢性钝痛的效力强于间断性锐痛 选择性高，镇痛时不影响意识和其它感觉 引发欣快感，消除疼痛或其它因素引起的神经紧张、 焦虑、烦躁及恐惧等情绪, 提高对疼痛的耐受性, 在脊髓水平，吗啡可通过提高痛阈 来缓
10、解疼痛 更重要的是吗啡也能影响脑对痛觉 的感受，接受吗啡的患者可感知到 疼痛的存在，但不再感觉不适 吗啡具有镇静作用，并可产生强烈 的满足感和舒适感,22, 呼吸抑制 减慢呼吸频率, 降低潮气量, 肺通气减少 机制在于降低呼吸中枢对CO2的敏感性 常规剂量的吗啡即可产生呼吸抑制，且随剂量增加 逐渐加重，直至最后呼吸停止 呼吸抑制是阿片样物质急性中毒最常见的死因 催吐 激动延髓CTZ阿片受体, 引起恶心呕吐 镇咳 抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失 与其呼吸抑制作用并无紧密关联,23, 平滑肌器官 兴奋胃肠道平滑肌, 小肠及大肠平滑肌张力提高 甚至痉挛, 失去正常的节律性收缩,使推进性蠕动 减弱
11、, 肠内容物通过延缓,同时抑制消化液的分泌 引起胆道括约肌痉挛, 重者可致胆绞痛 提高子宫张力, 对抗缩宫素作用，延长产程 提高膀胱括约肌张力, 可致尿潴留 支气管平滑肌兴奋性亦提高 心血管系统 大剂量可引起血压下降或心率减慢 由于呼吸抑制和CO2渚留，脑血管出现扩张并且 脑脊液压力升高；故吗啡通常禁用于严重脑外伤,24, 缩小瞳孔 吗啡激动和受体可导致特征性的针尖样瞳孔表现 机制在于兴奋动眼神经的Edinger-Westphal神经核， 促进眼副交感兴奋 所有成瘾者都可出现针尖样瞳孔，很少产生耐受性； 此特征具有重要诊断价值，因为其他多数原因造成 昏迷时患者的瞳孔是 散大的,25, 释放组胺
12、 吗啡可释放肥大细胞中的组胺，引起荨麻疹、发汗 和血管扩张；由于吗啡收缩支气管，故禁用于支气 管哮喘患者 内分泌作用 吗啡抑制促性腺激素释放激素和促皮质激素释放激素 的释放，并降低黄体激素、促卵泡素、睾酮、皮质醇、 促肾上腺皮质激素以及内啡肽的的水平 吗啡减弱多巴胺能抑制功能，可增加催乳素和生长激 素的释放 吗啡也可增加抗利尿激素(ADH)的分泌，引起尿潴留,26, 镇痛 - 对各种疼痛均有效, 但久用易成瘾- 除剧烈癌痛可长期使用外,通常短期应用于其镇痛药无效 的急性剧痛，如严重创伤、烧伤、心肌梗塞等 - 因吗啡具有镇静和扩张血管的作用, 尚可缓解患者的紧张 情绪和降低心脏负荷 心源性哮喘
13、合并使用强心甙、氨茶碱和吸氧，降低心脏负荷,并可 缓解焦虑、恐惧情绪用于缓解左心衰突发急性肺水肿所 致呼吸困难 止泻 阿片酊或复方樟脑酊用于缓解急、慢性消耗性腹泻,【临床应用】,27, 可经胃肠道黏膜、鼻黏膜及肺等部位吸收 口服首关消除多, 临床上常注射给药（sc,im） 约1/3吗啡与血浆蛋白结合,游离吗啡迅速分布于 肾、肺、肝、脾、肌肉等处，仅小量进入中枢 吗啡可迅速进入体内所有组织，包括孕妇体内的胎儿，故不应用于分娩镇痛；成瘾孕妇所产下的婴儿可表现出对吗啡的生理依赖性，且停药后可出现戒断症状 肝脏代谢, 部分与经葡萄糖醛酸结合失活, 另一 部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷, 活性强于吗啡
14、主要经肾脏排泄，少量经乳汁及胆汁排泄,【体内过程】,28,应用剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应连续反复应用易产生耐受性和成瘾性: 吗啡成瘾作用非常强, 成瘾后一旦停药, 会出现戒断症状(兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻等), 给予治疗量吗啡则症状迅速消失成瘾者为追求吗啡的欣快感及避免停药戒断症状的痛苦, 常不择手段获取吗啡,称为强迫性觅药行为, 危害极大；故对吗啡等成瘾性药物应严格控制使用，并按照国家麻醉药品管理条例严格管理,【不良反应】,29,【急性中毒】,【禁忌症】,昏迷，针尖样瞳孔，呼吸抑制，血压下降甚至休克呼吸麻痹为主要死因, 应进行人工呼吸、吸氧
15、及使用吗啡拮抗剂等抢救,禁用于: 分娩止痛 哺乳妇女止痛 支气管哮喘患者 颅压高患者,30,可待因( codeine ),海洛因( heroin ), 甲基吗啡, 口服易吸收。镇痛作用是吗啡的1/10-1/7，镇咳作用为其1/4。抑制呼吸作用较弱。 成瘾性较小, 比较安全 主要用于中等程度的疼和无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽, 二乙酰吗啡,镇痛效力强。2-5mg海洛因相当于10mg吗啡。易成瘾,不宜用于临床,31,人工合成镇痛药 哌替啶（度冷丁）,结构与吗啡不同，但仍具有吗啡镇痛所需要的基本结构，即哌啶环中的叔胺氮，和与叔胺氮相隔两个碳原子的季碳和与季碳相连的苯环,32,1. CNS: 镇痛强度弱，
16、约为吗啡的1/10, 持续短，2-4h 治疗剂量有镇静和呼吸抑制作用 兴奋延髓ZTZ 可产生依赖型和成瘾性 代替吗啡用于用于各种剧痛；心源性哮喘 人工冬眠；分娩镇痛可用；慢性钝痛不宜用2.平滑肌 : 兴奋作用与吗啡相似, 但强度弱、持续短， 不引起便秘对妊娠子宫无明显影响，不对抗 催产素对子宫的兴奋作用，不影响产程3.心血管：扩张血管，负性心脏肌力作用,【作用及应用】,33,【不良反应】 耐受性和成瘾性较吗啡弱, 但也不宜连续应用， 大剂量可抑制呼吸,【体内过程】口服或注射均可吸收，但注射吸收迅速、起效快，故临床上常注射给药;与血浆蛋白结合率为60%主要在肝脏代谢，自肾排出,34,35,Nobody likes pain.But no pains no gains.,36,37,38,39,40,41,
